[發明專利]常山堿鹽酸鹽及其制備方法和醫藥應用

在審

• 申請號: 201610069066.5
• 申請日: 2016-02-01
• 公開（公告）號: CN105535045A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 葉祖光;李春;李思迪;梁愛華
• 申請（專利權）人: 中國中醫科學院中藥研究所
• 主分類號: A61K36/185
• 分類號: A61K36/185;A61K31/517;A61P33/06;A61P33/02;A61P29/00;A61P31/04;A61P31/12;A61P9/06;A61P9/12;C07D401/06
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉;劉彬娜

技術領域

本發明涉及穩定的常山堿鹽酸鹽及其制備方法和用途。

背景技術

目前瘧疾在全球尤其是一些不發達地區流行的形勢依然十分嚴峻， 越來越普遍的多重耐藥蟲株的出現，急需研發抗瘧新藥和配伍新的藥 物治療方案。

瘧疾是眾所周知的原生動物疾病，是非洲、東南亞、南美的熱帶、 亞熱帶國家最常見的傳染性疾病之一。全世界每年有2.25億人口感染 瘧疾，并有78.1萬人死于瘧疾。在大多數瘧疾流行地區，越來越普遍 的多重耐藥蟲株極大地降低了目前抗瘧藥對該疾病的預防和治療作用。 尤其令人擔憂的是，對人體健康和生命威脅最大的人惡性瘧不僅對一 線用藥氯喹等喹啉類抗瘧藥產生了耐藥性，而且最近已有對目前常用 的青蒿素類抗瘧藥也產生了耐藥性的報道。倘若這種對青蒿素類抗瘧 藥產生耐藥性的惡性瘧蟲株蔓延，這種疾病將無藥可醫。因此，瘧疾 臨床治療急需新一代的抗瘧藥的研發與問世。

目前抗瘧藥物的研發主要依賴于對原有藥物的結構改造及經驗篩 選，而多重耐藥蟲株的一個特點就是對于結構類似的同類抗瘧藥極易 產生耐藥性，從而使這些結構類似的抗瘧藥失去治療價值。青蒿素類 抗瘧藥的特點之一就是其化學結構和喹啉類抗瘧藥迥然不同，所以其 在瘧疾的治療上取得很大的成功。鑒于上述，應當有必要盡早進行新 型結構的新一代抗瘧藥物的研發，而新抗瘧藥的研發和化學治療方案 的合理規范執行，無疑將對世界范圍內消除瘧疾起著重要作用。

常山為我國中醫藥寶庫中經典的抗瘧藥物，其抗瘧療效卓著，卻 因強烈的致嘔吐副作用極大的限制了其臨床上的廣泛應用。

常山為虎耳草科植物黃常山的干燥根。中醫認為，常山苦、辛、 寒，歸肝、脾、心經，常用于寒熱往來、日瘧、間日瘧、新久瘧疾、 老痰積飲等癥。常山主要活性成分是喹唑酮類生物堿，包括常山堿、 異常山堿和常山堿丙3種。現代研究證實，常山具有抗阿米巴原蟲、 抗鉤端螺旋體、抗病毒、抗腫瘤、抗心律失常、降壓、催吐以及興奮 子宮平滑肌等作用，臨床上主要用于治療瘧疾、雞球蟲、藍氏賈第鞭 毛蟲病等疾病。

常山是中醫重要的抗瘧中藥之一，在明、清以前大多數中藥抗瘧 方劑均以常山為主藥，由于常山的嘔吐等副作用，在明、清時期，建 立了以小柴胡湯為主的“和法”來治療瘧疾，以期代替以常山為主的 “峻烈”的抗瘧中藥方劑。雖然小柴胡湯減少了毒副作用，但其抗瘧 療效明顯不如常山，因此常山一直在中醫藥抗瘧臨床中起著至關重要 的作用。

現代藥理學和化學的研究表明，常山具有良好的抗瘧活性，其主 要的活性成分是常山堿和異常山堿，其中常山堿的活性為奎寧的100 倍。Kobayashi等研究發現常山堿、異常山堿抗惡性瘧原蟲的EC₅₀值分 別為2.0×10^-7和1.6×10^-7mol/L；抗瘧原蟲的EC₅₀分別為7.6×10^-11和2.9 ×10^-10mol/L。常山堿、異常山堿及衍生物體外抗兩種惡性瘧原蟲(FCR-3 和K1)活性均比對照藥品氯喹和青蒿素好，其中常山堿的EC₅₀分別為 7.0×10^-10(FCR-3)和1.2×10^-9(K1)mol/L，異常山堿的EC₅₀值分別為 3.4×10^-9(FCR-3)和1.8×10^-9(K1)mol/L，而氯喹的EC₅₀分別為1.8×10^-9(FCR-3)和1.3×10^-7(K1)mol/L。

常山雖然具有如此高的抗瘧效價，但卻未能被發展成抗瘧新藥。 其中一個重要原因在于常山堿不穩定。本發明人通過對常山及其有效 成分研究發現，常山堿的成藥性存在以下幾個重要問題：第一，常山 藥材中常山堿含量極低，約萬分之一，從中藥常山中分離制備常山純 品極其困難；第二，常山堿極不穩定，非常容易轉化成異常山堿，二 者在一定條件下相互轉化，例如，將常山堿溶液在常溫溶液狀態下放 置，經HPLC檢測發現，在1小時之內就會有部分常山堿轉化成異常 山堿，此后常山堿的含量不斷降低而異常山堿的含量不斷升高，直至 二者達到動態平衡，但二者總和與常山堿的量基本不變；第三，在化 學合成方面，常山堿不穩定，衍生化反應得率過低。