[發明專利]一種重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子噴霧劑及其制備方法

在審

• 申請號: 201610067519.0
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN105709213A
• 公開（公告）日: 2016-06-29
• 發明（設計）人: 孫西洋;馬俐君;張揚
• 申請（專利權）人: 上海市同仁醫院
• 主分類號: A61K38/19
• 分類號: A61K38/19;A61K9/12;A61K9/127;A61K9/107;A61P7/00
• 代理公司: 上海申新律師事務所 31272
• 代理人: 竺路玲

技術領域

本發明屬于生物制藥領域，涉及一種噴霧劑及其制備方法，尤其涉及一種重組人粒細胞巨噬細胞刺激因子噴霧劑及其制備方法。

背景技術

粒細胞集落刺激因子(granulocytecolony-stimulatingfactor,G-CSF)也被稱為集落刺激因子3(CSF-3)、粒細胞-巨噬細胞分化蛋白(granulocyte-macrophagedifferentiationfactor,GM-DF)、多能造血素(pluripoietin,pCSF)和集落刺激因子β(CSF-β)等。G-CSF有兩種變異體，一種含有174個氨基酸(b型)，另一種含有177個氨基酸(a型)，均是選擇性剪切的產物。較小的變異體占主體，并比大的變異體顯示更強的生物學活性。

G-CSF因具有迅速升高白細胞計數的作用，越來越多地應用于惡性腫瘤化療患者，是目前臨床上研究較多和應用廣泛的造血正調控細胞因子，能刺激造血干細胞增殖、分化，增加中性粒細胞計數，促進巨噬細胞生長。維持惡性腫瘤患者體內粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等細胞的正常生理功能十分重要，因為這些細胞能協同作用，抑制腫瘤細胞生長。實驗研究與臨床應用證明，G-CSF能增強外周血單核細胞、淋巴細胞的細胞毒性，增強LAK細胞功能，可增加基質分泌血管生成抑制素，以抑制腫瘤血管生成和轉移等。目前，惡性腫瘤患者進行大劑量化療，配合外周血干細胞移植治療中，國內外的臨床治療學家多采用G-CSF作為干細胞動員劑，以支持患者骨髓移植后促進造血功能恢復。惡性腫瘤放、化療時加用G-CSF已成為常規治療手段。

G-CSF作為小細胞肺癌、非何杰金病、睪丸癌、神經細胞癌、多發性骨髓瘤、乳腺癌、卵巢癌、急性粒細胞白血病等患者的化療輔助用藥，具有3個良好作用：1)降低細胞毒劑誘發的毒副反應；2)減輕患者化療反應和縮短化療所致白細胞計數減少時間；3)防止患者感染或降低感染發生率。據《Inpharma》2002年1345期報道，美國華盛頓大學科研人員研究了粒細胞集落刺激因子(G-CSF)在傳染病治療應用后指出，長期接受G-CSF治療已廣泛用于先天性和獲得性中性白細胞減少癥患者的標準治療中，也可用于高危患者化療誘發的中性白細胞減少癥和發熱性中性白細胞減少癥的治療。對于患有嚴重細菌和真菌感染者的中性白細胞減少癥輸血治療中，加用G-CSF也有協同治療作用。研究還證明，G-CSF對HIV感染患者中性白細胞減少和誘發的細菌性感染也同樣具有良好的治療與預防效果。此外，G-CSF對社區獲得性肺炎和非中性白細胞減少癥患者伴發的各種傳染病也有良好作用。

可見，G-CSF普通注射劑在臨床上已應用廣泛。1994年，日本中外制藥株式會社研制成功并上市rG-CSF(來格司亭，Lenograstim；商品名：Neutrogin，中文商品名：諾以托或羅津)，其后麒麟公司的rG-CSF(商品名：Gran，中文商品名：惠爾血)，美國Amgen/Roche公司研制的rDNAG-CSF(非格司亭，Molgramostim)等，先后在世界各國上市，也在中國上市銷售。國內杭州九源基因工程有限公司研制的重組人粒細胞集落刺激因子(注射用rhG-CSF，商品名叫航九源)，北京雙鷺藥業有限公司粒生素(rhG-CSF),江蘇江安制藥有限公司(G-CSF)，濟南齊魯制藥廠產rhG-CSF(瑞白)先后被批準上市。造血生長因子-粒細胞集落刺激因子(G-CSF)正式上市臨床治療應用已有10多年的歷史。但其在臨床使用中存在主要問題是半衰期短，靜脈注射后快速從體循環中消失，平均保留時間為1.34小時，消除半衰期為1.3-4.2小時。為維持較長時間血藥濃度與提高療效，臨床應用中1日要給藥1-2次，既增加了患者費用，又增加患者痛苦。國內外目前解決該問題的方法是采取皮下注射及PEG化修飾的方法，延長其體內滯留時間。經科技攻關，美國Amgen制藥公司開發出長效粒細胞集落刺激因子PEG-G-CSF(商品名SD/01)，其人體血漿半衰期為7.05h，靜脈注射PEG-G-CSF后12h，外周血中性粒細胞計數達到峰值，且峰值穩定地維持24～72h，168h后才恢復至原值(rhG-CSF由峰值下降至原值為48h)。人體多次臨床對比試驗研究結果表明，腫瘤化療患者于化療前2周和化療后24h各皮下注射30μg/kgPEG-G-CSF，對中性粒細胞計數與CD34+細胞計數的實際動員作用，和rhG-CSF5μg/kg1日1次連續皮下注射的治療作用相當，且無明顯不良反應。