[發(fā)明專利]一種制備左旋奧拉西坦晶型I的方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201610067231.3
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021913A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為30～50℃，濕度為RH(％)為30％～50％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型I；所述有機溶劑為仲丁醇、二氧六環(huán)或丙二醇；所述左旋奧拉西坦晶型I在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：空氣中揮發(fā)的溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為30％～40％。

3.如權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。

4.如權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于：先通過以下路線制得左旋奧拉西坦，然后用毛細管法制得左旋奧拉西坦晶型I；路線為：

；操作步驟為：

1)、先用環(huán)己醇將S-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯溶解，然后加入疊氮化鈉在150～170℃下反應(yīng)1～2小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸環(huán)戊酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1.5～3；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為0～20℃，反應(yīng)時間為10～12小時；

3)、用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應(yīng)5～6小時，反應(yīng)溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用二甲苯將中間體Ⅲ溶解，在140～150℃條件下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)時間為5～7小時；

5)、將中間體IV與氨水在20～30℃下反應(yīng)11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)、將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)、用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為30％～40％的空氣中進行揮發(fā)，制得左旋奧拉西坦晶型I；所述有機溶劑為仲丁醇、二氧六環(huán)或丙二醇。