[發(fā)明專利]制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610065102.0
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021908A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及奧拉西坦，具體涉及一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法。

背景技術(shù)

奧拉西坦(Oxiracetam)是吡咯烷酮類(環(huán)GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經(jīng)通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術(shù)后)、顱內(nèi)感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結(jié)構(gòu)如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發(fā)成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的固態(tài)形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩(wěn)定性而言，結(jié)晶固體形態(tài)一般優(yōu)于非晶型形態(tài)。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型II具有較好的穩(wěn)定性。CN102558013A公開了一種左旋奧拉西坦晶型II及其制備方法，左旋奧拉西坦經(jīng)過冰水頂洗過后結(jié)晶得到晶型II，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦II手性純度在98-99％左右，其中R異構(gòu)體含量接近1％。為了滿足醫(yī)藥工業(yè)的需要，需要開發(fā)一種制備更高純度左旋奧拉西坦II的方法。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，該方法制備工藝簡單，制得的產(chǎn)品手性純度高。

本發(fā)明所涉及的技術(shù)方案如下：

一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，采用以下步驟：

將左旋奧拉西坦置于球磨罐中，加入有機溶劑，采用20HZ～30HZ的頻率研磨至干，得到左旋奧拉西坦晶型II；所述有機溶劑為丙酮、四氫呋喃或無水乙醇；所述有機溶劑的用量為20～30μL有機溶劑/100mg左旋奧拉西坦。

本發(fā)明制備得到的左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與CN102558013A披露的晶型一致。

本發(fā)明通過研磨法，選擇特定的溶劑與研磨頻率的配合，成功制得左旋奧拉西坦晶型II，大大的推動了左旋奧拉西坦晶型的科學(xué)研究及工業(yè)化生產(chǎn)。

為了提高左旋奧拉西坦晶型II的收率與純度，優(yōu)選原料左旋奧拉西坦純度大于99.5％。

在制備過程中發(fā)現(xiàn)，有時候制得的左旋奧拉西坦晶型II難以分離，進一步研究發(fā)現(xiàn)，原料中某些量微但是難以分離的物質(zhì)如會影響晶型培養(yǎng)后產(chǎn)物的分離。

為了提高左旋奧拉西坦晶型II的收率與純度，降低后處理的難度，優(yōu)選由以下方法制得的左旋奧拉西坦為原料，然后通過上述研磨法制得左旋奧拉西坦晶型II。

具體的說，一種制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，其特征在于，采用以下反應(yīng)路線制得左旋奧拉西坦：

采用以下步驟：

1)、先用甲醇將S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)4～6小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)用DMSO將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為40～50℃，反應(yīng)時間為6～8小時；

3)用DMSO將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)6～8小時，反應(yīng)溫度為40～60℃；所述中間體II與溴乙酸叔丁酯的摩爾比為：1:1～2，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用叔丁醇將中間體Ⅲ溶解，在80～100℃條件下進行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)時間為7～9小時；