[發明專利]制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請號: 201610065047.5
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021906A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，采用良溶劑溶解左旋奧拉西坦，然后加入不良溶劑混合制得左旋奧拉西坦晶型II，其特征在于：

所述良溶劑為醋酸或正丙醇，不良溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷或石油醚；其中當良溶劑為醋酸時，不良溶劑為乙酸乙酯；當良溶劑為正丙醇時，不良溶劑為二氯甲烷、正己烷或石油醚；所述左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰。

2.如權利要求1所述的方法，其特征在于：當良溶劑為正丙醇時，不良溶劑為二氯甲烷或正己烷。

3.一種左旋奧拉西坦晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下反應路線制得左旋奧拉西坦，然后再用反溶劑法制得晶型II；所述反應路線為：

；

操作步驟為：

1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應3～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；

3)、用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為6～7小時；

5)、將中間體IV與氨水在20～30℃下反應11～15小時，得到左旋奧拉西坦粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)、將左旋奧拉西坦粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得左旋奧拉西坦；

7)、將步驟6)制得的左旋奧拉西坦用正丙醇溶解，然后溶液滴加到二氯甲烷或正己烷中，不斷攪拌6～10h后將析出的沉淀過濾，真空干燥既得。