[發(fā)明專利]制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610064748.7
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021904A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 葉雷
• 申請（專利權(quán)）人: 重慶潤澤醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責(zé)任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種制備(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的方法，其特征在于，采用以下步驟：

用濃度為95％的乙醇將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為35～60℃，濕度為RH(％)為30％～70％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II。

2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于：所述原料(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的純度大于99.5％。

3.一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下路線合成(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，再用95％的乙醇進(jìn)行毛細(xì)管結(jié)晶：

反應(yīng)路線如下：

；

操作步驟為：

1)、先用甲醇將S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯溶解，然后在40～60℃下加入疊氮化鈉反應(yīng)4～5小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸乙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)用DMSO將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進(jìn)行還原反應(yīng)得到中間體II，反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時間為7～9小時；

3)用異丙醇將中間體II溶解，三乙胺為催化劑，與溴乙酸甲酯反應(yīng)5～6小時，反應(yīng)溫度為40～60℃；所述中間體II與溴乙酸甲酯的摩爾比為：1:2～3，中間體II與所述三乙胺的摩爾比為：1:2～3；

4)用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)得到中間體IV，反應(yīng)時間為5～7小時；

5)將中間體IV與氨水在20～30℃下反應(yīng)12～16小時，得到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計，所述氨水的濃度為25-28％；

6)將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當(dāng)剩余水量為加入產(chǎn)物重量2～3倍時停止?jié)饪s，0～5℃低溫冷卻結(jié)晶，獲得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；

7)用95％的乙醇將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺溶解，然后通過虹吸吸入毛細(xì)管當(dāng)中，用蠟封住毛細(xì)管的一端，放置于溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為30％～70％的空氣中進(jìn)行揮發(fā)，制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II。