[發明專利]一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法

在審

• 申請號: 201610064702.5
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107021902A
• 公開（公告）日: 2017-08-08
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法。

背景技術

左旋奧拉西坦(Oxiracetam)為新一代腦代謝改善藥，吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。適用于輕中度血管性癡呆、老年性癡呆以及腦外傷等癥引起的記憶與智能障礙。左旋奧拉西坦由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市，對記憶尤其是思維的集中比吡拉西坦更好，且毒性較小，研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型I具有較好的穩定性。CN102249975A公開了一種左旋奧拉西坦晶型I及其制備方法，左旋奧拉西坦經過水與丙酮二次結晶后制得晶型I，該晶型在12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度的2θ角下有特征峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦I，晶型純度(化學純度)99.3％，但是其光學純度在98-99％左右。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高光學純度左旋奧拉西坦I的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。

本發明所涉及的技術方案如下：

一種左旋奧拉西坦晶型I的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用有機溶劑將左旋奧拉西坦溶解，然后通過虹吸吸入毛細管當中，用蠟封住毛細管的一端，放置于溫度為30～50℃，濕度為RH(％)為30％～50％的空氣中進行揮發，制得左旋奧拉西坦晶型I；所述有機溶劑為四氫呋喃、吡啶、正丙醇或乙醇。

上述乙醇為無水乙醇。

本發明制備得到的左旋奧拉西坦晶型I在衍射角度2θ為12.500,13.940,15.000,16.540,17.400,19.320,20.520,20.840,21.980,23.340,25.120,25.840,26.240,27.660,28.100,30.040,30.660,31.040,31.780,34.300,35.180,37.060,38.020和42.240度處有衍射峰，與CN102249975A披露的晶型一致。

本發明開辟了一條全新的培養左旋奧拉西坦單晶的路線，以毛細管法在特定的溶劑與溫濕度的配合下，從而成功的制得了左旋奧拉西坦晶型I，大大推動了左旋奧拉西坦晶型的科學研究及應用。

為了進一步提高本發明的收率與純度，優選空氣中揮發的溫度為40～50℃，濕度為RH(％)為30％～40％。

為了進一步提高本發明的純度，本發明原料左旋奧拉西坦的純度大于99.5％。

為了保證原料的純度，可以通過以下方法先制得左旋奧拉西坦，然后通過毛細管法在特定的條件下制得左旋奧拉西坦晶型I，具體反應路線為：

；

操作步驟為：

1)、先用異丙醇將S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯溶解，然后在80～90℃下加入疊氮化鈉反應3～4小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸異丙酯與疊氮化鈉摩爾比為1：2～3；

2)用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；

3)用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用甲苯將中間體Ⅲ溶解，在110～120℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為6～7小時；