[發明專利]球磨制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請號: 201610064016.8
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107011232A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

技術領域

本發明涉及左旋奧拉西坦，具體涉及一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法。

背景技術

奧拉西坦(Oxiracetam)是吡咯烷酮類(環GABOB)衍生物，吡拉西坦類似物，由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成，1987年上市的新一代腦代謝改善藥，可促進磷酰膽堿和鄰酰乙醇胺合成，促進腦代謝，通過血腦屏障對特異性中樞神經通路有刺激作用，改善智力和記憶。對腦血管病、腦損傷、腦瘤(術后)、顱內感染、癡呆、腦變性疾病等具有良好療效。研究表明其左旋體的療效更好，左旋奧拉西坦結構如下：

為有效將左旋奧拉西坦開發成藥品，需要一種具有易于制造并且可接受的化學和物理穩定性的固態形式，以促進其加工與流通儲存。對于增強化合物的純度和穩定性而言，結晶固體形態一般優于非晶型形態。目前公開的左旋奧拉西坦晶型有I、II、III三種晶型，其中晶型II具有較好的穩定性。CN102558013A公開了一種左旋奧拉西坦晶型II及其制備方法，左旋奧拉西坦經過冰水頂洗過后結晶得到晶型II，該晶型在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，依照該專利的制備方法得到的左旋奧拉西坦II手性純度在98-99％左右，其中R異構體含量接近1％。為了滿足醫藥工業的需要，需要開發一種制備更高純度左旋奧拉西坦II的方法。

發明內容

本發明的目的是提供一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，該方法制備工藝簡單，制得的產品手性純度高。

本發明所涉及的技術方案如下：

一種球磨法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，采用以下步驟：

將左旋奧拉西坦置于球磨罐中，按照100mg左旋奧拉西坦加入15～20μL的比例加入異丙醇，然后以5～10HZ的頻率研磨40min～90min，制得左旋奧拉西坦晶型II。

本發明制備得到的左旋奧拉西坦晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰，與CN102558013A披露的晶型一致。

本發明通過研磨法，選擇特定的溶劑、研磨頻率與研磨時間的配合，成功制得左旋奧拉西坦晶型II，大大的推動了左旋奧拉西坦晶型的科學研究及工業化生產。

為了提高左旋奧拉西坦晶型II的收率與純度，優選研磨頻率為5～6HZ，研磨時間為60min～80min。

為了進一步提高左旋奧拉西坦晶型II的收率與純度，優選原料左旋奧拉西坦純度大于99.5％。

為了提高左旋奧拉西坦晶型II的收率與純度，降低后處理的難度，優選由以下方法制得的左旋奧拉西坦，然后通過上述研磨法制得左旋奧拉西坦晶型II。

具體的說，一種研磨法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法，其特征在于，采用以下反應路線制得左旋奧拉西坦：

；操作步驟為：

1)、先用環己醇將S-4-氯-3-羥基丁酸環戊酯溶解，然后加入疊氮化鈉在150～170℃下反應1～2小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸環戊酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1.5～3；

2)用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為0～20℃，反應時間為10～12小時；

3)用甲醇將中間體II溶解，碳酸鉀為催化劑，與溴乙酸芐酯反應5～6小時，反應溫度40～60℃；所述中間體II與溴乙酸芐酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與所述碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)用二甲苯將中間體Ⅲ溶解，在140～150℃條件下進行關環反應得到中間體IV，反應時間為5～7小時；