[發明專利]pH法制備左旋奧拉西坦晶型II的方法

在審

• 申請號: 201610063944.2
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN107011230A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發明（設計）人: 葉雷
• 申請（專利權）人: 重慶潤澤醫藥有限公司
• 主分類號: C07D207/273
• 分類號: C07D207/273
• 代理公司: 重慶弘旭專利代理有限責任公司50209
• 代理人: 周韶紅

1.一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制備方法，其特征在于，采用以下步驟：

用純化水將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相當于(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.2～3.4倍物質的量的醋酸溶液，升溫至80～100℃保溫2～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為22～27％的氨水溶液調pH至7.2～7.8，抽濾，干燥既得；所述醋酸溶液的質量濃度為82～93％；所述(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II在衍射角度2θ為10.669、13.25、13.847、14.198、16.729、17.934、18.746、18.816、20.273、20.413、21.431、21.617、21.663、23.38、24.324、24.415、26.069、26.107、27.901、28.621、28.925、29.449、29.484、31.702、36.516、37.685、39.721度處有衍射峰。

2.一種(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型II的制備方法，先制得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺，然后用pH法培養晶型II，其特征在于，制備(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺的路線為：

；

具體步驟為：

1)、先用DMSO將S-4-氯-3-羥基丁酸甲酯溶解，然后在20～50℃下加入疊氮化鈉反應2.5～3.5小時得到中間體I，其中S-4-氯-3-羥基丁酸酯與疊氮化鈉摩爾比為1：1～2；

2)、用甲醇將中間體I溶解，以金屬鈀為催化劑與氫氣進行還原反應得到中間體II，反應溫度為5～25℃；

3)、用異丙醇將中間體II溶解，在碳酸鉀存在下與溴乙酸乙酯反應7～8小時，反應溫度為30～40℃；所述中間體II與溴乙酸乙酯的摩爾比為：1:1.5～2.5，中間體II與碳酸鉀的摩爾比為：1:2～3；

4)、用二甲苯將中間體Ⅲ溶解，在80～100℃條件下進行關環反應得到中間體IV；

5)、將中間體IV與濃度為25-28％的氨水在20～30℃下反應8～12小時，得到(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品，所述中間體IV：氨的摩爾比為中間體IV：氨＝1：12～15，以氨氣甲醇溶液中的氨計；

6)、將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺粗品加熱溶解于水中，活性炭脫色，過濾除去活性炭，減壓濃縮除水，當剩余水量為加入產物重量2～3倍時停止濃縮，0～5℃低溫冷卻結晶，獲得(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺；

7)、用純化水將(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺配制成100～190mg/mL的水溶液，加入相當于(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺2.5～3.2倍物質的量的醋酸溶液，升溫至83～92℃保溫2.5～3h，然后加入活性炭脫色，過濾，濾液用質量濃度為25～27％的氨水溶液調pH至7.2～7.8，抽濾，干燥既得；所述醋酸溶液的質量濃度為82～93％。

3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述活性炭用量為(S)-4-羥基-2氧代-1-吡咯烷乙酰胺重量的0.01～0.02倍。