[發明專利]二氫青蒿素?美金剛二聯體化合物及其合成方法和用途

有效

• 申請號: 201610061614.X
• 申請日: 2016-01-29
• 公開（公告）號: CN105732654B
• 公開（公告）日: 2017-12-12
• 發明（設計）人: 陳河如;張來濤;彭麗芝
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: C07D493/20
• 分類號: C07D493/20;A61K31/357;A61P25/28;A61P25/24;A61P25/00
• 代理公司: 廣州市華學知識產權代理有限公司44245
• 代理人: 郭煒綿

1.一種二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物，特征在于：其結構如式I所示：

其中，n＝2-8；標*處(12位)是α或β構型。

2.根據權利要求1所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物，其特征在于：所述的化合物是ZLT-1、ZLT-2、ZLT-3、ZLT-4、ZLT-5、ZLT-6、ZLT-7和ZLT-8；

式I中，n＝2、12位為β構型時，式I化合物命名為ZLT-1；

n＝4、12位為β構型時，式I化合物命名為ZLT-2；

n＝5、12位為β構型時，式I化合物命名為ZLT-3；

n＝4、12位為α構型時，式I化合物命名為ZLT-4；

n＝5、12位為α構型時，式I化合物命名為ZLT-5；

n＝6、12位為β構型時，式I化合物命名為ZLT-6；

n＝6、12位為α構型時，式I化合物命名為ZLT-7；

n＝3、12位為β構型時，式I化合物命名為ZLT-8。

3.權利要求1或2所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物的合成方法，其特征在于包括以下步驟：

(1)二氫青蒿素的制備：取青蒿素溶于適量溶劑，加入1.0～3.0倍青蒿素摩爾量的還原劑，-20～0℃下攪拌反應1-6小時，隨后加入適量有機酸的甲醇溶液，調pH值6～7，并攪拌至不再有氣體放出；除去甲醇，加入冷水，攪拌5min，抽濾，冷水洗滌濾餅，將濾餅溶于二氯甲烷中，無水硫酸鈉干燥，除去溶劑，得白色固體化合物為二氫青蒿素；

(2)溴代醇的制備：取1,n-二醇溶于適量溶劑中，加入1.0～3.0倍摩爾量的溴化氫，攪拌回流2～40小時，反應結束后，旋蒸除去溶劑，色譜分離得到溴代醇；

(3)12-O-溴烷基二氫青蒿素的制備：取二氫青蒿素溶于適量溶劑，加入催化量經活化的分子篩，冰浴條件下預冷5min，加入0.01-0.1倍二氫青蒿素摩爾量的路易斯酸，再加入1-3倍二氫青蒿素摩爾量的溴代醇，冰浴下反應30min，再在室溫下反應20～40小時；反應結束后，往反應釜中加入冰水，二氯甲烷萃取，色譜分離，得到12-O-溴烷基二氫青蒿素；

(4)二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物的制備：取12-O-溴烷基二氫青蒿素，溶于適量溶劑，加入1.0～3.0倍12-O-溴烷基二氫青蒿素摩爾量的美金剛鹽酸鹽和1.0～3.0倍12-O-溴烷基二氫青蒿素摩爾量的堿，50～100℃下攪拌反應5～20小時，反應結束，旋蒸除去溶劑，加入適量水，乙醚萃取，干燥，色譜分離純化，得二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物；

步驟(1)所述的還原劑為硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或鋰鋁氫中的一種。

4.根據權利要求3所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物的合成方法，其特征在于：

步驟(1)所述的溶劑為甲醇、四氫呋喃或二氯甲烷中的一種以上；

步驟(1)所述的有機酸為甲酸、醋酸、三氟醋酸或檸檬酸中的一種。

5.根據權利要求3所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物的合成方法，其特征在于：步驟(2)所述的溶劑為苯、甲苯、氯甲苯或環己烷。

6.根據權利要求3所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物的合成方法，其特征在于：

步驟(3)所述的溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃、甲苯或苯中的一種；

步驟(3)所述的路易斯酸為對甲苯磺酸、三氟硼酸或鎢磷酸中的一種。

7.根據權利要求3所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物的合成方法，其特征在于：

步驟(4)所述的溶劑為四氫呋喃、1,6-二氧六環或N,N-二甲基甲酰胺中的一種；

步驟(4)所述的堿為碳酸鉀、氫氧化鉀、磷酸鉀或醋酸鉀中的一種。

8.權利要求1或2所述的二氫青蒿素-美金剛二聯體化合物在制備治療抑郁癥的藥物中的應用。