[發明專利]一種單羰基姜黃素類似物及制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610060792.0
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN105693492A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: 劉國運;楊杰;翟強;周娜;杜秀梅
• 申請（專利權）人: 聊城大學
• 主分類號: C07C49/235
• 分類號: C07C49/235;C07C45/74;A61P35/00
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 張紅軍

技術領域

本發明屬于藥物技術領域，具體的講是一種單羰基姜黃素類似物及制備方 法和用途。

背景技術

近50年來，全世界肺癌的發病率和死亡率呈明顯上升趨勢，肺癌已成為嚴 重威脅人類健康的肺部惡性常見腫瘤。2007年美國肺癌新發病例213380人，由 肺癌導致的相關死亡人數160390。估計到2030年，死于肺癌的人數將居癌癥死 因的首位。因此，對肺癌的藥物治療仍是目前的一個研究熱點。

姜黃素是從姜黃的根莖中提取得到的一種植物色素，是姜黃的主要活性成 分。它具有色澤穩定、低毒等特性，因此，在印度、中國等亞洲國家廣泛食用。 同時，世界衛生組織和美國食品藥品管理局準許其作為食品添加劑使用。藥理 研究證實，該分子有著廣泛的生物活性，對癌癥、神經性疾病、心血管疾病、 代謝疾病、炎癥等多種生理疾病有著顯著的預防和治療效果。其抗癌活性備受 關注，并且臨床實驗也正在進行中。

研究發現，姜黃素作為一個多效分子，通過共價鍵、疏水作用及氫鍵形式 直接或間接的調控多種信號分子。這些受調控的分子包括炎癥相關因子 (COX-1，COX-2，TNF-a等)、蛋白激酶(GSK-3，PKC等)、還原蛋白(TrxR， ALR2等)、運載蛋白(HSA，BSA，Casein等)、金屬離子(Mn，Cu，Fe等) 和其他分子(MMP，Bcl-2，Keap1等)。姜黃素和這些分子的化學基礎依賴于 其結構單元：兩個鄰甲基化的酚、兩個α，β-不飽和羰基和一個中心活性亞甲基。 很多對接研究表明姜黃素能夠通過苯環結構的疏水作用(范德華力)與多種氨 基酸殘基結合。而其鄰羥基甲氧基官能團及羰基結構很容易和氨基酸殘基 形成氫鍵，增加其與靶點分子的結合力。例如，姜黃素能夠通過直接結合方式 抑制COX-1，對接實驗顯示其苯環被包圍在Leu384，Phe518，Met522，Leu357 組成的疏水環境中，而且其甲氧基基團能夠與Ser530形成氫鍵，增加其結合能 力。而其α，β-不飽和羰基結構單元不僅能絡合過渡金屬離子，減少過量金屬離子 對機體造成的損傷，還能夠絡合蛋白活性中心的金屬離子，抑制蛋白活性。在 HIV1蛋白作用中，姜黃素與其結合不僅存在疏水和氫鍵作用，還通過α，β-不飽 和羰基結構單元絡合其活性中心的鎂離子。更為重要的是，α，β-不飽和羰基結構 單元可以作為Michael加成受體與蛋白發生共價修飾。Fang等發現姜黃素能與 TrxR暴露在表面的活性中心Cys496和Sec497發生共價反應，通過提高NADPH 氧化酶的活性，促進ROS的產生，進而引起其級聯反應，最終誘導細胞凋亡。

作為天然抗腫瘤活性成分，姜黃素獨特的分子結構使得姜黃素能夠與多種 信號分子結合，可作用于腫瘤的各個階段，具有毒性小，分子結構簡單等優點， 近年來引起了廣大研究者的興趣。但是由于其生物利用度低，吸收困難，代謝 快等原因，阻礙了其臨床應用。針對姜黃素的以上缺點，對其結構進行適當的 修飾，已獲得了很多令人欣喜的成果，包括五碳鏈(直鏈或者環狀類似物)或 構型被固定的七碳鏈類似物等等。然而，目前國內外對于單羰基姜黃素類似物 及其制備方法和對NCI-H460細胞的凋亡誘導機制的研究較缺乏。因此，制備單 羰基姜黃素類似物及研究其對NCI-H460細胞的凋亡誘導機制，對指導前藥的發 現及先導化合物的設計，具有重要意義。

發明內容

本發明目的在于以氟取代苯甲醛作為原料，合成出對NCI-H460細胞增殖抑 制具有優越活性的姜黃素類似物，其可以通過促進活性氧的產生進而導致細胞 內的氧化還原失衡、脂質過氧化、線粒體膜電位的崩潰以及細胞凋亡，并且其 活性優越于天然產物姜黃素。

本發明目的是由以下技術方案實現的：

一種單羰基姜黃素類似物，具有如下通式(I)：

其中，R為氟，R的取代位次為2、3、4-位，兩個苯環通過1,4-戊二烯-3- 酮連接。

進一步的，本發明還提供了一種單羰基姜黃素類似物的制備方法，

包括如下反應式：

所述制備方法包括如下步驟：

在NaOH/H₂O/溶劑條件下，氟取代苯甲醛與丙酮發生羥醛縮合反應得到單 羰基姜黃素類似物；其中反應式中a代表反應條件NaOH/H₂O/溶劑。

一種單羰基姜黃素類似物的制備方法，包括如下步驟：