[發明專利]一種16a?羥基潑尼松龍的合成方法

有效

• 申請號: 201610060609.7
• 申請日: 2016-01-27
• 公開（公告）號: CN105566426B
• 公開（公告）日: 2017-05-03
• 發明（設計）人: 李文寬;仝令華;孫福鎖;奚浩
• 申請（專利權）人: 山東賽托生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J5/00
• 分類號: C07J5/00
• 代理公司: 北京潤澤恒知識產權代理有限公司11319
• 代理人: 蘇培華

技術領域

本發明涉及醫藥化工合成領域，特別是涉及一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法。

背景技術

16a-羥基潑尼松龍又稱16alpha-羥基潑尼松龍，英文名稱為16alpha-hydroxyprednisolone，是合成哮喘類疾病藥物布地奈德、環索奈德和地索奈德的關鍵中間體，具有較廣闊的市場前景。

據文獻報道，目前主要有以下三種合成16a-羥基潑尼松龍方法：第一種方法是以強的松為原料，經消除、氧化、基團保護、還原、脫保護、精制等六步操作完成制備；第二種方法是以潑尼松龍為原料，經環酯、水解、?；?、消除和氧化等反應完成制備；第三種方法是以潑尼松龍為原料經生物發酵法直接轉化成16a-羥基潑尼松龍。上述第一種方法和第二種方法的反應步驟較長、收率偏低；第三種方法的工藝技術不成熟，且收率只有13％，不適用商業化生產。

因此，使用現有方法合成16a-羥基潑尼松龍時，存在合成工藝長、能耗多、成本高和產物收率低等問題。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法，以全部或部分解決上述技術問題。

為了解決上述問題，本發明公開了一種16a-羥基潑尼松龍的合成方法，所述方法包括以下步驟：

中間體1的制備：在氮氣保護下，將具有下述結構式(I)的反應原料21-羥基孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮醋酸酯溶于第一有機溶劑，并加入第一酸性催化劑，控制第一反應體系溫度在-10～5℃，向所述第一反應體系中滴加質量分數為1～5％的高錳酸鉀水溶液，發生氧化反應，反應結束后，滴加質量分數為10％的Na₂SO₃水溶液，終止反應體系，抽濾去除生成的二氧化錳，濃縮濾液，再依次進行抽濾和真空干燥所得固體，得到具有下述結構式(II)的中間體1；

中間體2的制備：在氮氣保護下，將所述中間體1溶于第二有機溶劑，并加入第二酸性催化劑，控制溫度在-5～10℃，加入溴化試劑，發生加成反應，反應結束后，加入蒸餾水，依次進行抽濾和真空干燥所得的固體，得到具有下述結構式(III)的中間體2；

中間體3的制備：在氮氣保護下，向四口瓶中加入第三有機溶劑、錫粉及偶氮二異丁腈，使用氮氣去除所述四口燒瓶內的混合試劑中所溶解的氧氣，除氧時間為1～2.5h，再加入供氫體，再加入中間體2，控溫60～80℃,發生脫鹵素反應，反應結束后，添加蒸餾水，抽濾，所得固體為具有下述結構式(IV)的中間體3；

所述16a-羥基潑尼松龍的制備：在氮氣保護下，將所述中間體3溶于第四有機溶劑中，控制溫度在-5～5℃，滴加質量分數為0.5％～2％的堿液，發生酯解反應，反應結束后，用冰醋酸調節pH至6～7，減壓濃縮，向濃縮后的反應體系中加入蒸餾水，降溫至0～5℃，抽濾，真空干燥所得固體，即得到具有下述結構式(V)的16a-羥基潑尼松龍；

可選地，在所述中間體1的制備中，所述第一有機溶劑為丙酮、四氫呋喃或乙腈；

所述第一酸性催化劑為甲酸。

可選地，在所述中間體2的制備中，所述第二有機溶劑為丙酮、四氫呋喃或乙腈；

所述第二酸性催化劑為氟硼酸或高氯酸；

所述溴化試劑為N-溴代丁二酰亞胺、二溴海因或N-溴乙酰胺。

可選地，在所述中間體3的制備中，

所述第三有機溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜或四氫呋喃；

所述供氫體為巰基乙酸、3-巰基乙酸或正丁硫醇。

可選地，在所述所述16a-羥基潑尼松龍的制備中，所述第四有機溶劑為甲醇或四氫呋喃；

所述堿液為氫氧化鈉水溶液、氫氧化鈉甲醇溶液或碳酸氫鈉水溶液。

可選地，在所述中間體1的制備中，所述第一有機溶劑的體積與所述反應原料的質量的比例為60～80:1；

所述第一酸性催化劑與所述反應原料的摩爾比為0.9～1.1:1；

所述高錳酸鉀水溶液所含的高錳酸鉀與所述反應原料的摩爾比為0.9～1.2:1；

所述質量分數為10％的Na₂SO₃水溶液的體積為所述反應原料的質量的1～3倍。

可選地，在所述中間體2的制備中，所述第二有機溶劑的體積與所述中間體1的質量的比例為4～8:1；

所述第二酸性催化劑與所述中間體1的摩爾比為0.9～1.1:1