[發明專利]醫用級海藻酸鈣的制備方法有效

申請號：	201610060074.3	申請日：	2016-01-28
公開（公告）號：	CN105504087B	公開（公告）日：	2017-11-14
發明（設計）人：	張麗斯;邵南;周志龍;陳秀敏;湛國威;訾振軍	申請（專利權）人：	杭州德柯醫療科技有限公司
主分類號：	C08B37/04	分類號：	C08B37/04
代理公司：	深圳市道臻知識產權代理有限公司44360	代理人：	陳琳
地址：	310000 浙江省杭州***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	醫用海藻制備方法
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【說明書】：

技術領域

本發明涉及海藻酸鹽領域，尤其涉及一種醫用級海藻酸鈣的制備方法。

背景技術

海藻酸是存在于褐藻細胞壁中的一種天然多糖。水溶性的海藻酸鈉是常用的海藻酸鹽，廣泛應用于食品、醫藥、紡織、印染、造紙、日用化工等領域。與海藻酸鈉相比，海藻酸鈣具有良好的分散性及增稠性，以粉末的形式方便、快捷地分散在體系中。海藻酸鈣不溶于水，難溶于乙醇等有機溶劑，緩慢溶于聚磷酸鈉、碳酸鈉溶液和氯化鈉溶液，具有助懸、乳化、增稠、成膜等作用，可作為穩定劑、增稠劑、膠凝劑等。海藻酸鈣具有良好的安全性和生物相容性，在我國已被批準作為藥用原料用于加工創面敷料，有關于海藻酸鈣的研究主要集中在海藻酸鈣水凝膠醫用材料中。海藻酸鈣在凝膠體系中主要起緩釋鈣離子的作用，使材料的凝膠過程延緩。故此將含有細胞或者其他生物材料加入到未混合的海藻酸鈣體系或海藻酸(或可溶性海藻酸鹽)體系，可在兩者混合后立刻注入體內，在一段時間內在固化形成水凝膠，可將細胞或其他生物材料固定在體內。此類產品可應用于治療回流問題、阻斷循環、術后抗粘附、支撐細胞或組織、釋放藥物或蛋白質等方面。

工業海藻酸鈣的制備方法是從海藻中提取海藻酸再與氫氧化鈣或碳酸鈣反應制得，這種方法多采用鈣化-固相法，該方法步驟繁瑣，生產周期長，不能有效去除蛋白、色素以及微生物、重金屬等，由于雜質較多，海藻酸鈣結構疏松、產品不易粉碎，以上原因致使海藻酸鈣在醫用領域受到了限制。此外可溶性海藻酸鹽和鈣鹽溶液反應也可制得海藻酸鈣，通常可用成膠法和沉淀法，其中成膠法是指海藻酸鈉與可溶性鈣交聯后形成膠，再對其干燥粉碎可得到粉末狀海藻酸鈣。在成膠法制備海藻酸鈣的過程中，鈣離子與海藻酸鈉的成交速率和鈣離子的擴散速率存在競爭，導致在液滴內部的海藻酸鈉還沒有接觸鈣離子，外部的海藻酸鈉已與鈣離子交聯在液滴表面形成了膠層，這種方法對于海藻酸鈉溶液的液滴形成有較高的要求，重復性較差。沉淀法是指當海藻酸鈉加入到一定濃度的可溶性鈣鹽溶液后，直接生成海藻酸鈣絮狀沉淀析出，再對其清洗干燥可得到海藻酸鈣粉末，此類反應對操作條件有一定要求，反應控制不好便很容易成膠而非沉淀，且生成的絮狀沉淀不利于后處理。

發明內容

本發明要解決的技術問題在于，針對現有技術中的不足，提供一種醫用級海藻酸鈣的制備方法，解決現有技術中海藻酸鈣的制備方法不易控制，得不到醫用級的海藻酸鈣的問題。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：提供一種醫用級海藻酸鈣的制備方法，包括以下步驟：

(1)海藻酸鈉體系的制備：在無菌條件下，將無菌無熱原的海藻酸鈉加入在極性有機溶液中，在室溫下分散均勻，得到海藻酸鈉體系；或將無菌無熱原的海藻酸鈉直接在反應器中攪拌，得到海藻酸鈉體系；

(2)可溶性鈣鹽體系的制備：在無菌條件下，將無菌無熱原的鈣鹽加入到注射用水中，在室溫下溶解均勻，得到可溶性鈣鹽體系；

(3)海藻酸鈣的制備：海藻酸鈉體系在持續攪拌的過程中，向其加入可溶性鈣鹽體系，并持續攪拌，使其充分反應；

(4)海藻酸鈣的清洗：將上述攪拌后的反應體系進行過濾得到海藻酸鈣顆粒，用注射用水多次洗滌，直到清洗后的溶液電導率達到與純化水電導率相似的水平；

(5)海藻酸鈣的干燥、分級、滅菌、灌裝：將上述得到的海藻酸鈣進行真空干燥或冷凍干燥后，將收集到的顆粒分離、分級，隨后對其進行干熱滅菌，得到醫用級海藻酸鈣粉末。

更進一步地，所述步驟(1)中添加極性有機溶液的情況下，海藻酸鈉體系中的海藻酸鈉濃度為3～20wt％。

更進一步地，所述步驟(2)中鈣鹽體系中的鈣鹽濃度為10～40wt％。

更進一步地，所述步驟(5)中海藻酸鈣的粒徑5～90μm，干物質含量≥85％，古洛糖醛酸鹽基含量范圍為30～70％，蛋白質含量≤0.3％，內毒素≤100EU/g，重金屬含量≤40ppm，鉛含量≤10ppm，汞含量≤1ppm，細菌總數≤100cfu/g，霉菌、酵母菌≤100cfu/g。

更進一步地，所述步驟(1)中的極性有機溶液是沸點為50～100℃、可與水混溶的極性有機溶劑。