[發(fā)明專利]一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備方法及其制備的賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610059027.7
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN105535942B
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張海艷;武曉麗;詹巾卓;高冶;郭銀漢;冷春生
• 申請（專利權(quán)）人: 通化東寶藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號: A61K38/28
• 分類號: A61K38/28;A61K9/10;A61K47/02;A61K47/10;A61K47/42;A61P3/10
• 代理公司: 北京瑞恒信達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)11382
• 代理人: 李琰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥和制劑學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備方法及其制備的賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑。

背景技術(shù)

糖尿病(Diabetes Mellitus)是一種因胰島素絕對或相對不足或靶細(xì)胞對胰島素敏感性減低引起的以糖代謝紊亂為主的慢性綜合性疾病，其嚴(yán)重影響患者的健康和生活質(zhì)量。隨著經(jīng)濟水平提高和物質(zhì)條件改善，糖尿病發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢。據(jù)國際糖病聯(lián)盟(International Diabetes Federation,IDF)統(tǒng)計，20世紀(jì)90年代全球糖尿病患者約為1.00億人，2007年該數(shù)字已經(jīng)迅速增長到2.46億人。預(yù)計2015年全球約有4.15億糖尿病患者，到2040年糖尿病患者將升至6.42億。胰島素及胰島素類似物制劑成為糖尿病治療的主要手段。

糖尿病治療常用的胰島素制劑從成分上分，包括普通胰島素，低精蛋白胰島素，胰島素鋅懸浮液，精蛋白鋅胰島素等。按照作用時間長短，胰島素制劑則可分為速效胰島素、中效胰島素、長效胰島素和超長效胰島素。快速作用的胰島素制劑通常為胰島素溶液，而緩慢作用的胰島素可以為混懸液，其含有通過單獨加入鋅鹽或加入精蛋白或加入兩者的組合所析出的晶狀或無定性形式的胰島素。

由于糖尿病患者使用胰島素治療需要十幾年甚至幾十年，對胰島素及胰島素類似物制劑的安全和質(zhì)量提出了更高的要求。

賴脯胰島素是將人胰島素B28位與B29位氨基酸互換而得。賴脯胰島素屬于速效胰島素類似物，皮下注射后迅速解離為單體入血，比內(nèi)源性人胰島素起效更快、達(dá)峰更早，作用時間更短，更加接近人體生理胰島素的分泌，特別適合糖尿病病人餐后血糖的控制。賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑是主要由賴脯胰島素和鋅鹽、硫酸魚精蛋白等組成的混懸液，其中賴脯胰島素以溶解和結(jié)晶沉淀的形式同時存在。因此，該制劑經(jīng)皮下注射后，賴脯胰島素離解釋放較單體溶液制劑緩慢，具有作用更為持久的優(yōu)勢。

公開號CN101035557A的中國發(fā)明專利申請(公開日2007年9月12日)公開了另一種胰島素類似物——門冬胰島素的硫酸魚精蛋白混懸液及其制備方法。該混懸液制劑包含了門冬胰島素、硫酸魚精蛋白、鋅鹽、間甲酚、苯酚、氯化鈉、甘油，通過如下方法制備：1)將計算量的磷酸氫二鈉和氯化鈉溶液于水中，加入苯酚、間甲酚、甘油和氫氧化鈉，調(diào)溶液的pH約為9，定容得到溶液I；2)將計算量的氯化鈉、間甲酚、苯酚和甘油溶于水，然后加入計算量的硫酸精蛋白溶液及門冬胰島素，定容得到溶液II；3)將溶液I和溶液II混合，調(diào)節(jié)pH至約7.2，定容。上述制劑的組分和制備方法與本發(fā)明不同。

公開號CN1266371A的中國發(fā)明專利申請(公開日2000年9月13日)公開了一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白混懸液的配制方法，該混懸液包含了賴脯胰島素、硫酸魚精蛋白、氧化鋅、苯酚、間甲酚、磷酸氫二鈉和甘油。所述配制方法的操作為：1)先將計算量的賴脯鋅胰島素結(jié)晶懸浮于含有苯酚、間甲酚、甘油和氧化鋅的水溶液中，并調(diào)pH至2.8-3.0，攪拌使胰島素結(jié)晶溶解；然后將該溶液的pH調(diào)至7.4-7.7，加入pH＝7.2的磷酸氫二鈉溶液，調(diào)溶液的pH至7.4，得到賴脯胰島素溶液。2)將計算量的魚精蛋白硫酸鹽溶解于含有苯酚、間甲酚和甘油的水溶液中，加入計算量的固體磷酸氫二鈉，調(diào)溶液的pH至7.4，得到魚精蛋白溶液。3)在15℃下，將魚精蛋白溶液加入到賴脯胰島素溶液中，15℃下、未擾亂下孵育24小時，得到賴脯胰島素魚精蛋白混合液。4)將賴脯胰島素魚精蛋白混合液與賴脯胰島素溶液按一定的比例混合均勻，得到賴脯胰島素魚精蛋白制劑。該方法配制過程繁瑣，結(jié)晶時間長，配置周期也相應(yīng)延長。另外，該申請還披露，以磷酸氫二鈉為緩沖劑的賴脯胰島素懸浮制劑的穩(wěn)定性不及以TRIP(2-氨基-2-羥基甲基-1,3-丙二醇和它藥學(xué)上課接受的鹽)為緩沖劑的懸浮制劑。

發(fā)明內(nèi)容

針對現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種穩(wěn)定的賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備方法。該方法操作簡便、快捷，從而縮短配制周期、減少工業(yè)能耗。通過該方法制備得到的賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑穩(wěn)定性好，保證患者的用藥安全。

為了實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案：

一種賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑的制備方法，所述賴脯胰島素硫酸魚精蛋白制劑包含的組分及其濃度為：

賴脯胰島素3.47mg/ml，硫酸魚精蛋白0.095～0.28mg/ml，鋅0.025～0.05mg/ml，苯酚0.5～1.0mg/ml，間甲酚1.5～2.5mg/ml，甘油16mg/ml，磷酸氫二鈉2～4mg/ml；