[發(fā)明專利]一種二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的組合物治療骨折的應(yīng)用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610057102.6
• 申請日: 2016-01-28
• 公開（公告）號: CN107011380A
• 公開（公告）日: 2017-08-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 臧偉
• 申請（專利權(quán)）人: 臧偉
• 主分類號: C07F9/6506
• 分類號: C07F9/6506;C07F9/60;A61K31/675;A61P19/08
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的組合物治療骨折的應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨折是由于外傷或病理等原因致使骨質(zhì)部分地或完全地?cái)嗔训囊环N疾病。其主要臨床表現(xiàn)為：骨折部有局限性疼痛和壓痛，局部腫脹和出現(xiàn)瘀斑，肢體功能部位或完全喪失，完全性骨質(zhì)尚可出現(xiàn)肢體畸形及異常活動(dòng)。骨折多件于兒童和老人，中青年也時(shí)有發(fā)生。發(fā)生骨折的主要原因有三種情況：(1)直接暴力，暴力直接作用于骨骼某一部位而致該部骨折，則往往使受傷部位發(fā)生骨折，常伴有不同程度軟組織破壞，如車輪撞擊小腿，于撞擊處發(fā)生脛腓骨骨干骨折；(2)間接暴力，間接暴力作用時(shí)通過縱向傳導(dǎo)、杠桿作用或扭轉(zhuǎn)作用使遠(yuǎn)處發(fā)生骨折，如從高處跌下足部著地時(shí)，軀干因重力關(guān)系急劇向前屈曲，胸腰脊柱交界處椎體受折刀力的作用而發(fā)生壓縮性骨折；(3)積累性勞損，長期、反復(fù)、輕微的直接或間接損傷可致使肢體某一特定部位骨折，如遠(yuǎn)距離行軍易致第二、三跖骨及腓骨下1/3骨干骨折。

在臨床上治療骨折主要采用人工復(fù)位、固定后的自然恢復(fù)，另外再輔以避免炎癥發(fā)生及促進(jìn)骨愈合的抗炎和骨愈合促進(jìn)藥。而目前采用的骨愈合促進(jìn)藥大多為活血化瘀的中藥制劑，愈合時(shí)間較長，治療效果欠佳，給患者造成巨大的痛苦和不便，嚴(yán)重影響患者的日常生活。

二膦酸衍生物類藥物是近幾年發(fā)展起來抗代謝性骨病的一類新 藥，用于治療許多骨疾病。如依替膦酸，阿倫磷酸，帕米膦酸等，它們都是很好的治療骨折的藥物，研究結(jié)果表明：含雜環(huán)的含氮雙膦酸或側(cè)鏈含氨基的雙膦酸藥效最好，該類藥物可有效的促進(jìn)骨骼生成，增加骨骼密度，從而起到治療作用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種二膦酸衍生物及含二膦酸衍生物的組合物治療骨折的應(yīng)用，該類藥物可促進(jìn)骨愈合，有效縮短愈合時(shí)間。

本發(fā)明提供的二膦酸衍生物，其結(jié)構(gòu)如式I所示：

所述式I中，R₁為O(CH₂)-A，其中A為咪唑環(huán)或喹啉環(huán)；R₂為羥基或氯。

本發(fā)明所提供的二膦酸衍生物選自如下任意一種化合物：

C1：R₁＝O(CH₂)-A，A為咪唑環(huán)；R₂＝OH；

C2：R₁＝O(CH₂)-A，A為咪唑環(huán)；R₂＝Cl；

C3：R₁＝O(CH₂)-A，A為喹啉環(huán)；R₂＝OH；

C4：R₁＝O(CH₂)-A，A為喹啉環(huán)；R₂＝Cl。

本發(fā)明還提供所述的二膦酸衍生物C1-C4在治療骨折中的應(yīng)用。

本發(fā)明提供的一種含二膦酸衍生物的組合物，該組合物由式I所示二膦酸衍生物和輔料組成，所述輔料選自乳糖、葡萄糖、淀粉、糊精、硫酸鈣、硬脂酸鎂、純化水、乙醇(≤50％)、甘油(≤50％)、磷 酸二氫鈉、甘氨酸、亞硫酸氫鈉。

本發(fā)明還提供含二膦酸衍生物的組合物在治療骨折中的應(yīng)用。

進(jìn)一步地，所述組合物可制成注射型或口服的片劑、膠囊。

本發(fā)明的二膦酸衍生物作為一種骨折的治療藥物，能與骨質(zhì)中的羥基膦灰石呈高親和力，與鈣離子形成螯合物吸附于骨無機(jī)質(zhì)表面促進(jìn)破骨細(xì)胞的凋亡，刺激成骨細(xì)胞的增值、成熟，從而使骨密度增加，骨愈合促進(jìn)作用明顯，治療周期短，副作用小，成本低，適于臨床推廣。

具體實(shí)施方式

下面通過具體實(shí)施例對本發(fā)明的方法進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。

實(shí)施例1：

二膦酸衍生物C1與乳糖、糊精、淀粉、硫酸鈣制成片劑用于治療骨折實(shí)例，手臂完全性骨折患者40例，所有患者中女24例，男16例；年嶺15-68歲。所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組(21例)和對照組(19例)。兩組患者的性別、年齡無統(tǒng)計(jì)性意義具有可比性。本發(fā)明口服劑用量有效組分0.05毫克/千克體重/天到5毫克/千克體重/天，優(yōu)選0.1毫克/千克體重/天到1毫克/千克體重/天，實(shí)驗(yàn)組優(yōu)選含有效組分1，2，5，10毫克的口服劑，根據(jù)癥狀調(diào)整口服劑用量。實(shí)驗(yàn)周期4周，2-3周復(fù)查明顯骨愈合為數(shù)據(jù)有效。最終統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)組有效率86％，對照組有效率為37％。

實(shí)施例2：