[發明專利]黃柏內酯在制備治療肺纖維化、慢性肺炎、慢性呼吸道疾病藥物中的應用及其藥物

有效

• 申請號: 201610055541.3
• 申請日: 2016-01-27
• 公開（公告）號: CN105560255B
• 公開（公告）日: 2018-02-23
• 發明（設計）人: 徐強;吳雪豐;孫洋;王興啟;沈燕;吳旭東;羅瓊;金彪
• 申請（專利權）人: 南京大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61P11/00;A61P11/06
• 代理公司: 南京申云知識產權代理事務所(普通合伙)32274
• 代理人: 洪洋

技術領域

本發明涉及到黃柏內酯在制備治療肺纖維化及慢性肺炎藥物中的應用，屬于制藥技術領域。

背景技術

肺纖維化是一大類疾病的總稱，醫學上將肺纖維化歸屬為肺間質病，肺間質纖維化是肺組織損傷后常見的病理過程，表現為早期的彌漫性肺泡炎、后期的成纖維細胞過度增殖和細胞外基質過度沉積，可引起呼吸衰竭，死亡率高達50％-70％。導致肺纖維化的原因很多，常見的有環境、職業、物理和化學因素等，例如石棉、礦物、粉塵、化療藥物、放射損傷等，一些風濕免疫性疾病也可伴發肺纖維化。肺纖維化是一種預后很差的疾病，大部分特發性肺纖維化(IPF)患者被確診后，平均生存期僅2年，5年生存率僅30％-50％(KeyJrLL,et al.NewEngland Journal ofMedicine.1995；332(24):1594)。

研究表明，IPF是以彌漫性肺泡炎、Ⅱ型肺泡上皮和血管內皮增生以及肺間質纖維化為主要病理特征。目前國內外對于IPF發病機制尚無明確定論，但大部分學者達成的共識是以肺泡上皮細胞損傷，主要是Ⅱ型上皮細胞損傷為起因引起的一系列反應。

Wilson等研究了肺纖維化的免疫學機制。指出在損傷-炎癥-修復的三期過程中任何一項或多項過程的失調，均可造成肺纖維化的發生(Wilson M,et al.Mucosal immunology.2009；2(2):103.)。炎癥能導致各種細胞因子分泌失調，生理性愈合轉變為病理性纖維化。結合其他免疫學研究結果，肺纖維化的進程大致分為3個階段。

第一階段，肺臟受到損傷或其他有害刺激，成纖維細胞的細胞外基質產生細胞被活化。

第二階段，活化的細胞外基質產生細胞發生結構和表型的改變，產生大量細胞外基質(ECM)。同時胞內的促分裂素原活化蛋白激酶(MAPK)和核轉錄因子(NF-κB)通路被激活，促進產生大量的細胞因子。通過旁分泌，介導包括巨噬細胞在內的炎癥細胞向受刺激部位移動。T細胞被激活，分泌促纖維化生長因子，如白細胞介素(IL)和腫瘤壞死因子(TNF-α)等。巨噬細胞促進纖維原細胞增殖與分化，同時分泌包括轉化生長因子13(TGF-β)和IL-1在內的多種細胞因子。

第三階段，損傷因素持續存在，造成反復損傷。成纖維細胞繼續被激活，產生更多的ECM。細胞因子持續不斷的引起組織炎癥和膠原過度表達，ECM不斷沉積，肺纖維化逐漸形成，最終特發部位肺功能喪失。

目前臨床上對于肺纖維化的治療缺乏有效手段。糖皮質激素和免疫抑制藥物等雖能改善肺纖維化的癥狀，延緩疾病發展，但本身不是專一治療肺纖維化的藥物，具有強烈的副作用。剛獲得FDA批準的吡非尼酮(pirfenidone)是目前唯一針對肺纖維化的治療藥物，其效果還有待臨床檢驗。

黃柏內酯(obaculactone)是一類植物中提取的內酯類化合物。對該化合物在藥理學方面的活性研究及報道非常少。曾有報道該化合物對皮膚移植排斥、皮膚炎癥等具有良好的抑制作用(Wang,et al.Int Immunopharmacol.2015Sep；28(1):1-9.Gong,et al.Biochem Pharmacol.2010Jul 15；80(2):218-25.)。另一方面，大劑量的黃柏內酯展現出一定的抗菌、抗炎、抗瘧疾、抗腫瘤作用(石慧等.中醫藥學報2014,42(4):128.)

發明內容

本發明的目的是研究黃柏內酯作為藥物在肺纖維化、慢性肺炎及炎癥相關的慢性呼吸道疾病中的應用。

本發明采用的技術方案為：黃柏內酯在制備治療肺纖維化疾病藥物中的應用。

其中黃柏內酯(obaculactone)的結構式如下：

所述肺纖維化疾病為慢性肺炎引發的肺纖維化疾病或矽肺。

所述肺纖維化疾病為石棉、礦物、粉塵、化療藥物、放射損傷引發的肺纖維化疾病。

所述肺纖維化疾病為風濕免疫性疾病引發的肺纖維化疾病。

本發明還公開了一種用于治療肺纖維化的藥物，其有效成分為黃柏內酯。

本發明還公開了黃柏內酯在制備治療慢性肺炎藥物中的應用。

本發明還公開了一種用于治療慢性肺炎的藥物，其有效成分為黃柏內酯。

本發明還公開了黃柏內酯在制備治療慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺疾病或哮喘藥物中的應用。