[發明專利]甲磺酸洛美他派新晶型及其制備方法

有效

• 申請號: 201610051896.5
• 申請日: 2016-01-26
• 公開（公告）號: CN105461618B
• 公開（公告）日: 2018-09-25
• 發明（設計）人: 張孝清;徐洪根;汪飛;鄒正才;包金遠
• 申請（專利權）人: 南京華威醫藥科技集團有限公司
• 主分類號: C07D211/58
• 分類號: C07D211/58
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制備方法，其中晶型I結晶形式的X?射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，晶型II結晶形式的X?射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：7.108度、8.750度、11.407度、12.187度、13.389度、14.237度、15.927度、16.419度、17.049度、17.396度、19.963度、20.514度、20.865度、21.821度、22.519度、23.103度的衍射峰。本發明人提供的晶型純度較高且穩定性較好，可以較好地作為醫藥活性成分使用。

技術領域

本發明涉及藥物新晶型，具體來說涉及高膽固醇藥物N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-聯苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸鹽(甲磺酸洛美他派)的新晶型及其制備方法。

背景技術

甲磺酸洛美他派(Lomitapide mesylate)是由Aegerion公司開發的口服小分子微粒體甘油三酯轉運蛋白(MTP)抑制劑，2012年12月由美國FDA批準上市，商品名為Lojuxda，用于治療用于治療膽固醇過多，包括原發性高膽固醇血癥和家族型高膽固醇血癥。其化學名為N-(2,2,2-三氟乙基)-9-[4-[4-[4，-(三氟甲基)[1,1，-聯苯-2-基]甲酰胺基]哌啶-1-基]丁基]-9-H-芴基-9-甲酰胺甲磺酸鹽，結構式如下(I)所示。

發明專利WO2015121877描述了甲磺酸洛美他派無定形粉末的制備。由于無定型粉末在藥物制劑中可能存在穩定性方面的問題，在保存過程中會發生顏色變化，且易出現含量下降，雜質增多的情況，導致長期穩定性不佳的問題。

文獻《杜鑫明，甲磺酸洛美他派的合成『J』.中國醫藥工業雜志，2014，45(9)》將洛美他派加至乙醇溶劑中,升溫至60℃，緩慢滴加甲磺酸加熱回流反應，冷卻至室溫，靜置，析出得白色固體甲磺酸洛美他派。我們多次重復以上方法得到白色固體，經XRD測試得到的圖譜無典型特征峰，該白色固體結構為無定型結構。

文獻《張旭陽，甲磺酸洛美他派的合成工藝改進『J』.合成化學，2015，23(5)445～448.》公開了一種方法，在三頸瓶中依次加入洛美他派、甲磺酸和甲醇，攪拌下于室溫反應，減壓蒸出溶劑得白色固體，m.p.129℃-138℃，純度99.2％(HPLC)。我們多次重復了該實驗方法，無法析出晶體，采用降溫至25℃～-15℃，靜置或者攪拌1～15h的析晶方法，均不能析出固體。采用成甲磺酸鹽后直接減壓旋蒸的方法得到粘稠狀固體，不易洗滌。真空干燥得到白色粉末，HPLC檢測純度為99％左右，XRD檢測圖譜與附圖5峰形類似，該白色固體結構為無定型結構。

一般來說，固體藥物分子具有多晶、共晶等多種晶體形態；同一藥物分子的不同晶型在晶體結構、穩定性、可生產性和生物利用度等方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開發性。因此，藥物晶型研究在藥品研發行業里具有極其重要的意義，本領域亟需尋找純度高、穩定性能好、溶解性能優良、適宜工業化生產的甲磺酸洛美他派新晶型并開發其制備工藝。

發明內容

本發明的目的是提供甲磺酸洛美他派的新晶型I和晶型II及其制備方法。

本發明內容詳細描述如下：

一種甲磺酸洛美他派的晶型I，該結晶形式的X-射線衍射圖具有包括在衍射角2θ：6.269度、7.130度、11.479度、12.540度、14.019度、14.318度、17.104度、17.703度、17.977度、21.627度、21.877度的衍射峰，2θ誤差為±0.2度。