[發(fā)明專利]飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯(lián)物及其自組裝納米系統(tǒng)和制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610051490.7
• 申請日: 2016-01-26
• 公開（公告）號: CN105561331A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發(fā)明（設計）人: 張烜;鐘婷
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K9/51;A61K45/06;A61K31/337;A61P35/00
• 代理公司: 北京萬象新悅知識產(chǎn)權代理事務所(普通合伙) 11360
• 代理人: 賈曉玲

技術領域

本發(fā)明涉及納米藥物制劑技術領域，具體涉及一種基于飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶 聯(lián)物以及自組裝納米系統(tǒng)和制備方法。

背景技術

難溶性抗腫瘤藥物的納米載藥系統(tǒng)一直是藥劑學工作者研究的熱點，為了增溶難溶性藥 物，研究者通常采用大量的增溶載體或輔料，如為了增溶紫杉醇藥物，泰素中加入了大量的 聚氧乙烯蓖麻油，而該輔料可引起明顯的不良反應。此外，難溶性藥物還通常制約于載藥系 統(tǒng)載體的載藥量，載藥不足影響藥物的使用和開發(fā)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明彌補現(xiàn)有技術的不足，提供一種基于飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯(lián)物，申請 人意外發(fā)現(xiàn)，該藥物偶聯(lián)物在無藥物載體或少量藥物輔料的情況下可自組裝成納米載藥系統(tǒng)， 該系統(tǒng)不僅能夠保證藥物本身的藥理活性，還能夠使得藥物具有納米給藥系統(tǒng)的優(yōu)勢(如被 動靶向能力、體外循環(huán)時間延長、藥動學行為改善等)，同時克服了傳統(tǒng)載體納米系統(tǒng)載藥量 等不足。

第一方面，本發(fā)明涉及飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯(lián)物。

所述的飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯(lián)物為飽和脂肪酸與抗腫瘤藥物偶聯(lián)形成的化合 物。

本發(fā)明所述的飽和脂肪酸具有如下結構：C_nH2_n+1COOH，其中n為1-31的整數(shù)，優(yōu)選n為 1，2，3，4，5，6，7，8，9，10，11，12，13，14，15，16，17，18，19。所述的脂肪酸包 括但不限于乙酸、丙酸、丁酸、戊酸、己酸、庚酸、辛酸、壬酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、 棕櫚酸、硬脂酸、花生酸、山崳酸、木質(zhì)素酸、蠟酸、褐煤酸、蜜蠟酸等飽和脂肪酸。

本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物包括但不限于紫衫烷類、喜樹堿類、長春堿類、抗生素類、核 苷類和鉑類抗腫瘤藥物等。

所述紫衫烷類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇等。

所述喜樹堿類抗腫瘤藥物包括喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)、9-二甲胺甲基-10- 羥基喜樹堿、伊立替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、GI147211和DX-8951f等。

所述長春堿類抗腫瘤藥物包括長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱和20’,20’- 二氟-3’,4’-二氫去甲長春花堿等。

所述抗生物類抗腫瘤藥物包括阿霉素和表阿霉素等。

所述核苷類抗腫瘤藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。

所述鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑以及奧沙利鉑等。

本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物優(yōu)選紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇、吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷、SN38、長春堿、阿霉素、順鉑。

更優(yōu)選地，本發(fā)明所述的抗腫瘤藥物為紫杉醇、SN38、吉西他濱、長春堿、阿霉素和順 鉑。

第二方面，本發(fā)明提供了飽和脂肪酸-抗腫瘤藥物偶聯(lián)物的制備方法。所述制備方法包括 如下步驟：

將抗腫瘤藥物溶解于一定量的適宜溶劑中，加入催化劑和脫水劑，攪拌條件下再加入飽 和脂肪酸，繼續(xù)攪拌反應4～72小時。過濾除去沉淀，濾液與適量硅膠混合，減壓真空干燥， 硅膠柱層析分離純化樣品，以石油醚和丙酮的混合溶劑為洗脫劑，收集含樣品的洗脫液，室 溫下氮氣吹干或減壓真空干燥，即得飽和脂肪酸修飾的抗腫瘤藥物偶聯(lián)物。

所述的抗腫瘤藥物包括但不限于紫衫烷類、喜樹堿類、長春堿類、抗生素類、核苷類和 鉑類抗腫瘤藥物等。

所述紫衫烷類抗腫瘤藥物包括紫杉醇、多西紫杉醇、三尖杉寧堿、10-去乙酰巴卡亭III 及7-差向紫杉醇等。

所述喜樹堿類抗腫瘤藥物包括喜樹堿、7-乙基-10-羥基喜樹堿(SN38)、9-二甲胺甲基-10- 羥基喜樹堿、伊立替康、9-氨基喜樹堿、9-硝基喜樹堿、GI147211和DX-8951f等。

所述長春堿類抗腫瘤藥物包括長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱和20’,20’- 二氟-3’,4’-二氫去甲長春花堿等。

所述抗生物類抗腫瘤藥物包括阿霉素和表阿霉素等。

所述核苷類抗腫瘤藥物包括吉西他濱、5-氟尿嘧啶和阿糖胞苷等。

所述鉑類抗腫瘤藥物包括順鉑、卡鉑、奈達鉑以及奧沙利鉑等。