[發(fā)明專利]巴瑞克替尼A晶型及其制備方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610051264.9
• 申請(qǐng)日: 2016-01-26
• 公開（公告）號(hào): CN105693731A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 任國(guó)賓;弋東旭;陳金姚
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海宣創(chuàng)生物科技有限公司
• 主分類號(hào): C07D487/04
• 分類號(hào): C07D487/04;A61K31/519;A61P29/00;A61P37/00;A61P37/06;A61P35/00
• 代理公司: 北京奉思知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11464
• 代理人: 吳立;鄒軼鮫

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種作為JAK抑制劑的巴瑞克替尼的多晶型，具體地， 涉及一種巴瑞克替尼A晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

JAK即兩面神激酶(JanusKinase)，是一種非受體型酪氨酸蛋白 激酶，也是一類非跨膜型的酪氨酸激酶。這是因?yàn)镴AK既能磷酸化與其 相結(jié)合的細(xì)胞因子受體，又能磷酸化多個(gè)含特定SH2結(jié)構(gòu)域的信號(hào)分 子。JAK蛋白家族共包括4個(gè)成員：JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，它 們?cè)诮Y(jié)構(gòu)上有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域(JAKhomologydomain,JH)，其中 JH1結(jié)構(gòu)域?yàn)榧っ竻^(qū)、JH2結(jié)構(gòu)域是“假”激酶區(qū)、JH6和JH7是受體結(jié) 合區(qū)域。

TYK2是免疫炎性疾病的潛在靶點(diǎn)，已經(jīng)通過人遺傳學(xué)和小鼠剔除 研究確證(LevyD.和LoomisC.，NewEnglandJournalofMedicine357 (2007年)1655-1658頁(yè))。

JAK1是免疫炎性疾病領(lǐng)域的新靶點(diǎn)。將JAK1與其他JAK雜二聚 化，以轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞因子驅(qū)動(dòng)的促炎信號(hào)傳導(dǎo)。因此，預(yù)期抑制JAK1和或 其他JAK對(duì)于一系列炎性病癥和其他由JAK介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)驅(qū)動(dòng)的疾 病是有治療益處的。

巴瑞克替尼(Baricitinib)，化學(xué)名{1-(乙基磺?；?-3-[4-(7H-吡咯 并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}乙腈，如式(I)所 示，

是一種JAK類抑制劑化合物，可用于治療或預(yù)防JAK相關(guān)的疾病。 在中國(guó)發(fā)明專利CN102026999(WO2009/114512)中，公開了該化合 物的合成方法和用途；在國(guó)際專利申請(qǐng)WO2015/145286中，公開了巴 瑞克替尼的無(wú)定形及其制備方法。重復(fù)上述專利的制備方法，得到化 合物粉末，經(jīng)檢測(cè)為無(wú)定形態(tài)。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知，無(wú)定形雖然 在大多數(shù)場(chǎng)合都比晶型有更高的溶解度和溶出速率，但是其不穩(wěn)定， 吸濕性強(qiáng)，容易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化。因此，無(wú)定形存在加工穩(wěn)定性和貯存 穩(wěn)定性的問題，并且在生產(chǎn)過程中，無(wú)定形粒子的松密度較小，表面 自由能高，也容易造成凝聚、流動(dòng)性差、彈性變形強(qiáng)等一系列制劑問 題，嚴(yán)重影響無(wú)定形巴瑞克替尼的藥物臨床使用價(jià)值。

眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會(huì)存在 差別，另外其穩(wěn)定性、流動(dòng)性、可壓縮性也可能會(huì)不同，這些理化性 質(zhì)對(duì)藥物的應(yīng)用產(chǎn)生一定的影響，從而影響藥物的療效。因此，需要 具有優(yōu)越的生理化學(xué)特性的巴瑞克替尼的晶型，其可有利地在藥物加 工和藥物組合物中使用。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的問題是解決現(xiàn)有巴瑞克替尼的不穩(wěn)定性、強(qiáng)吸 濕性和易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)化等不利于其在藥物加工和在藥物組合物中使用 的問題，同時(shí)希望能夠?qū)で蟀腿鹂颂婺岬男戮蜑槠涔腆w藥物的療效 研究提供更多的定性定量信息。

為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種巴瑞克替尼的新晶型 (以下稱“巴瑞克替尼A晶型”)，其XRPD圖譜在2θ＝12.46、13.92、 14.94、15.36、16.26、16.64、17.36、19.08、20.32、21.96、22.38、24.12、 25.42、27.44、28.38、29.32、29.80、32.68、33.14、33.56、33.92、41.60 處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。

根據(jù)本發(fā)明的巴瑞克替尼A晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相 同的XRPD圖譜。

本發(fā)明還提供了制備巴瑞克替尼A晶型的一種方法，包括以下步 驟：將巴瑞克替尼以1:1至1:5g/mL的比例溶解于第一種有機(jī)溶劑中， 向所得溶液中加入水或第二種有機(jī)溶劑中使固體析出，靜置，然后過 濾、真空干燥從而得到類白色粉末的巴瑞克替尼A晶型。

在一些實(shí)施例中，所述第一種有機(jī)溶劑為任意一種酰胺類溶劑或 者兩種以上酰胺類溶劑以任意比例的混合溶劑。

在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述酰胺類溶劑為N,N-二甲基甲酰胺。

在一些實(shí)施例中，所述第二種有機(jī)溶劑為醇類或醚類中的任意一 種溶劑或者兩種以上溶劑以任意比例的混合溶劑。

在一些優(yōu)選的實(shí)施例中，所述醇類溶劑為甲醇、乙醇或正丙醇； 所述醚類溶劑為乙醚或異丙醚。

在上述步驟中，巴瑞克替尼與所述第一種有機(jī)溶劑的比例優(yōu)選為 約1:2g/mL。