[發明專利]一種瑞普拉生無水合物晶型及其制備方法和用途

在審

• 申請號: 201610049720.6
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN106995432A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發明（設計）人: 譚珍友;劉道甫;羅統有;鄧軍;葉瓊仙;昂松
• 申請（專利權）人: 廣東華南藥業集團有限公司;廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04;A61P1/04
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙)11382
• 代理人: 張偉,王瑞琳

1.結構式如下式(I)所示瑞普拉生無水合物的晶型的制備方法，

使用Cu-Ka輻射，所述晶型的X-射線粉末衍射在衍射角2θ為7.3±0.2°，10.3±0.2°，12.2±0.2°，13.3±0.2°，16.3±0.2°，16.9±0.2°，17.6±0.2°，19.3±0.2°，20.7±0.2°，22.2±0.2°，22.5±0.2°，23.4±0.2°，24.3±0.2°，25.6±0.2°，26.9±0.2°，27.0±0.2°處有衍射峰；并且所述晶型具有D50＝5～20μm的粒徑；

所述制備方法包括以下步驟：

(1)將瑞普拉生和極性溶劑混合，升溫至溶解，趁熱過濾，得到濾液；

(2)將反溶劑加入步驟(1)所述濾液中，冷卻，析晶，過濾，干燥。

2.根據權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述晶型的X-射線粉末衍射圖如圖1所示；

優選地，所述晶型含水量為0-1.0％，優選0-0.5％。

3.根據權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(1)中所述極性溶劑選自丙酮、甲醇或乙醇中的一種或多種；

優選地，所述步驟(1)中所述升溫至溶解為升溫至50-82℃以使瑞普拉生溶解，優選升溫至所述極性溶劑的回流溫度；

優選地，按體積重量比計，所述步驟(1)中所述極性溶劑與所述瑞普拉生的比例為5-50mL:1g，優選6-18mL:1g。

4.根據權利要求1至3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述反溶劑為乙酸乙酯和/或乙二醇；

優選地，按體積重量比計，所述步驟(2)中所述反溶劑與所述瑞普拉生的比例為5-20mL:1g，優選10mL:1g；

優選地，所述步驟(2)中所述冷卻為冷卻至30-40℃。

5.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述析晶的方式為添加晶種誘導析晶，所述添加的晶種為所述瑞普拉生無水合物；

優選地，所述步驟(2)中在30-40℃下添加晶種；

優選地，所述步驟(2)中所述添加的晶種與所述瑞普拉生的重量比為1-5:100，優選3:100；

優選地，所述步驟(2)中添加晶種后繼續降溫至5-20℃養晶0.5-5h、優選3h。

6.根據權利要求1至4中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述析晶的方式為玻璃微屑誘導析晶，采用玻璃棒攪拌1-10min至析晶，后繼續降溫至5-20℃養晶0.5-5h、優選3h。

7.根據權利要求1至6中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述步驟(2)中所述干燥在40-65℃、優選50℃下干燥至恒重。

8.根據權利要求1至7中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述制備方法包括以下步驟：

(1)將瑞普拉生和極性溶劑混合，升溫至50-82℃、優選極性溶劑的回流溫度以使瑞普拉生溶解，趁熱過濾，得到濾液；

(2)將乙酸乙酯和/或乙二醇加入步驟(1)所述濾液中并冷卻至30-40℃，玻璃微屑誘導析晶或加入晶種誘導析晶，冷卻至5-20℃養晶0.5-5h，過濾，40-65℃、優選50℃下干燥至恒重。

9.一種藥物組合物，其包含治療和/或預防有效量的權利要求1至8中任一項所述制備方法得到的晶型以及至少一種藥學上可接受的載體或賦形劑。

10.權利要求1至8中任一項所述制備方法得到的晶型在制備治療和/或預防與胃酸分泌紊亂有關的疾病的藥物中的用途；

優選地，所述疾病包括十二指腸潰瘍、糜爛性食道炎、急性胃炎、慢性胃炎、胃粘膜病變、胃潰瘍或胃食管反流性疾病。