[發明專利]具有抗癌活性的糖基化四價鉑類化合物、制備方法及應用

有效

• 申請號: 201610049513.0
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN105622673B
• 公開（公告）日: 2018-11-06
• 發明（設計）人: 王欣;王鵬;王慶鵬
• 申請（專利權）人: 南開大學
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;C07H13/06;C07H15/04;C07H7/033;C07H1/00;A61K31/555;A61K31/7042;A61P35/00
• 代理公司: 天津濱海科緯知識產權代理有限公司 12211
• 代理人: 李納

1.具有抗癌活性的糖基化四價鉑類化合物，其特征在于，具有以下結構

其中，兩基團L₁，L₂分別為下述5種官能團中的一種，且不包含兩基團相同且均為B結構的情況

式中為順鉑、卡鉑、庚鉑、奈達鉑、奧沙利鉑、洛鉑、米鉑、吡鉑、NDDP、

R³為甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、芳基；

R⁴為亞甲基、乙撐基、丙撐基、丁撐基、戊撐基、己撐基、庚撐基、辛撐基、壬撐基、癸撐基、十一烷撐基、十二烷撐基、十三烷撐基、十四烷撐基、十五烷撐基、十六烷撐基；

R⁵為氫、乙酰氧基；

R⁶為氫、羥基。

2.根據權利要求1所述的具抗癌活性的糖基化四價鉑類化合物，其特征在于，包含以下8種不同結構的糖基化四價鉑類化合物：

3.根據權利要求2所述的具抗癌活性的糖基化四價鉑類化合物的制備方法，其特征在于，(1)通式為1的糖基化四價鉑化合物的反應式如下：

其制備方法為：通式為9的二價鉑類化合物在60～70℃條件下經雙氧水氧化，反應1～8小時，可制備通式為10的四價鉑類化合物；其與通式為11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶劑中，室溫反應12～36小時，即可制備通式為1的二全乙酰糖醛酸修飾四價鉑化合物，其中化合物10和11的投料摩爾比為1:(2.2～3)；

(2)通式2的不對稱全乙酰糖基化修飾四價鉑類化合物的反應式如下：

其制備方法為：二羥基四價鉑類化合物10與酸酐在二甲基亞砜溶劑中室溫反應2～7天，待反應完全后停止反應，減壓蒸除溶劑，向反應體系加入丙酮析晶，過濾，制得通式為12的單側修飾四價鉑類化合物，其與通式為11的全乙酰糖醛酸衍生酰氯在丙酮溶液中，室溫條件下攪拌反應12～36小時，即可制備通式為2的不對稱全乙酰糖基化修飾四價鉑類化合物，其中化合物10與酸酐的投料摩爾比為1:(1.05～1.1)，化合物12與酰氯11的投料摩爾比為(1:1.2～1.5)；

(3)通式3的雙裸糖修飾四價鉑類化合物，反應式如下：

其制備方法為：化合物10與通式為13的芐基保護糖醛酰氯在丙酮溶劑中室溫反應12～36小時，即可制備通式為14的芐基保護雙糖基化修飾四價鉑類化合物；將化合物14溶于無水二氯甲烷，于-78℃攪拌20～30分鐘，滴加濃度為1mol/l的三氯化硼溶液，攪拌反應2～12小時，即可制得通式為3的化合物，其中化合物10和13的投料摩爾比為1:2.2～3，中間體化合物14與三氯化硼的投料摩爾比為1:16～32；

(4)通式為4的裸糖不對稱修飾四價鉑類化合物，反應式如下：

其制備方法為：通式為12的四價鉑化合物與通式為13的化合物在丙酮溶劑中室溫反應12～36小時，即可制備通式為15的化合物，將化合物15溶于無水二氯甲烷，于-78℃攪拌20～30分鐘，滴加濃度為1mol/l三氯化硼溶液，攪拌反應2～12小時，即可制得通式為4的化合物，其中化合物12和13的投料摩爾比為1:1.2～1.5，中間體化合物15與三氯化硼的投料摩爾比為1:8～16；

(5)通式為5的裸糖對稱修飾四價鉑類化合物，反應式如下：

其制備方法為：通式為10的化合物與通式為16的酰氯在丙酮溶劑中室溫反應12～36小時，即可制備通式為5的橋連全乙酰糖基化四價鉑類化合物，其中，化合物10和16的投料摩爾比為1:2.2～3；

(6)通式為6的橋連全乙酰糖基化不對稱四價鉑類化合物，反應式如下：

其制備方法為：通式為12的四價鉑化合物與通式為16的化合物在丙酮溶劑中室溫反應12～36小時，即可制備通式為6的橋連全乙酰糖基化不對稱四價鉑類化合物，其中，化合物12和16的投料摩爾比為1:1.2～1.5；

(7)通式為7的橋連裸糖糖基化四價鉑類化合物，反應式如下：

其中，R7為氫、芐氧基；

其制備方法為：通式為10的四價鉑化合物與通式為17的酰氯化合物在丙酮溶劑中室溫反應12～36小時，即可制備通式為18的芐基保護四價鉑化合物,將化合物18溶于無水二氯甲烷中，于-78℃攪拌20～30分鐘，滴加濃度為1mol/l三氯化硼溶液，繼續攪拌反應2～12小時，即可制得通式為7的化合物，其中，化合物10和17的投料摩爾比為1:2.2～3，中間體化合物18與三氯化硼的投料摩爾比為1:16～32；

(8)通式為8的橋連裸糖糖基化修飾不對稱四價鉑類化合物，反應式如下：

其中，R7為氫、芐氧基；

其制備方法為：通式為12的四價鉑化合物與通式為17的酰氯化合物在丙酮溶劑中，室溫反應12～36小時，即可制備通式為19的芐基保護四價鉑化合物，將化合物19溶于無水二氯甲烷中，于-78℃攪拌20～30分鐘，滴加濃度為1mol/l三氯化硼溶液，繼續攪拌反應2～12小時，即可制得通式為8的化合物，其中，化合物12和17的投料摩爾比為1:1.2～1.5，中間體化合物19與三氯化硼的投料摩爾比為1:8～16。