[發明專利]一種人降鈣素-葫蘆脲復合制劑及其制備方法

有效

• 申請號: 201610049437.3
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN105561330B
• 公開（公告）日: 2018-05-25
• 發明（設計）人: 李建樹;商惠;丁春梅;劉衍朋;陳星羽
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: A61K47/54
• 分類號: A61K47/54;A61K47/69;A61K38/23
• 代理公司: 成都科海專利事務有限責任公司 51202
• 代理人: 黃幼陵;郭萍

本發明提供了一種人降鈣素?葫蘆脲復合制劑，該復合制劑包括人降鈣素?葫蘆脲超分子復合物、人降鈣素和葫蘆脲，其制備方法為：將人降鈣素和葫蘆脲在0～40℃的條件下溶解于pH值為7～8的水性溶劑中并混合均勻，即得到人降鈣素?葫蘆脲復合制劑；或者將人降鈣素和葫蘆脲在0～40℃的條件下溶解于pH值為7～8的水性溶劑中并混合均勻，然后冷凍干燥，即得到人降鈣素?葫蘆脲復合制劑。本發明所述復合制劑在使用過程不易發生纖維化，并且該復合制劑的生物活性較單獨的人降鈣素的生物活性更高，本發明有助于推進人降鈣素的臨床應用。

技術領域

本發明屬于生物醫藥領域，特別涉及一種人降鈣素-葫蘆脲復合制劑及其制備方法。

背景技術

降鈣素(calcitonin，CT)為含有32個氨基酸的直線型多肽類激素，它是由脊椎動物的后鰓體和哺乳動物的甲狀腺的濾泡旁細胞(parafollicular cells，又稱C細胞)分泌的激素，在骨和腎都有其相應的受體，具有調節鈣、磷代謝的作用，目前主要用于和低骨量相關的疾病的治療。降鈣素的分泌與流經甲狀腺的血液中的鈣濃度有關，因此血鈣濃度的增加可引起降鈣素分泌增加和抑制骨吸收，降低高血鈣病人的血鈣濃度。

不同來源的降鈣素的氨基酸序列不同，對人都顯示出生物活性，其中鮭魚降鈣素(sCT)、鰻魚降鈣素(eCT)和雞降鈣素(cCT)的活性最高，而人降鈣素(hCT)由于會快速纖維化而活性最低。由于非人屬來源的降鈣素的氨基酸序列與人降鈣素的氨基酸序列差異較大，例如，sCT與hCT的同源性僅為50％，對人體而言，非人屬來源的降鈣素是一種免疫反應原，人體對其產生的免疫反應會影響其臨床應用價值。雖然目前臨床治療骨質疏松、高血鈣癥時多使用sCT，但由于其與hCT的同源性差，應用時產生的免疫反應和抗體會影響治療效果。

雖然將hCT用于治療骨質疏松、高血鈣癥，人體不會對其產生免疫反應，但hCT比sCT更容易纖維化，在水性溶劑中，hCT分子很容易相互聚集并發生纖維化，形成長纖維沉淀物，降鈣素的長纖維沉淀物容易引發甲狀腺腫瘤(Hazard JB,Hawk WA,Crile G.J ClinEndocr Metab.1959；19:152-61.)；降鈣素分子的相互聚集還會造成其生物活性降低。上述問題導致hCT的臨床應用面臨著很大的困境，hCT目前尚未實現臨床應用。因此，若能開發出可有效抑制hCT纖維化的方法，制備出不容易纖維化且具有較高生物活性的hCT產品，對于推進hCT的臨床應用將產生重要的意義。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術的不足，提供一種人降鈣素-葫蘆脲復合制劑及其制備方法，以抑制人降鈣素在使用過程中發生纖維化，同時提高人降鈣素的生物活性，推進人降鈣素的臨床應用。

本發明所述人降鈣素-葫蘆脲復合制劑，包括人降鈣素-葫蘆脲超分子復合物、人降鈣素和葫蘆脲，所述葫蘆脲為葫蘆脲7或者葫蘆脲8。

本發明所述人降鈣素-葫蘆脲復合制劑的制備方法，操作如下：

按照人降鈣素與葫蘆脲的摩爾比為1:(10～50)計量人降鈣素和葫蘆脲，將人降鈣素和葫蘆脲在0～40℃的條件下溶解于pH值為7～8的水性溶劑中并混合均勻，即得到人降鈣素-葫蘆脲復合制劑；

或者按照人降鈣素與葫蘆脲的摩爾比為1:(10～50)計量人降鈣素和葫蘆脲，將人降鈣素和葫蘆脲在0～40℃的條件下溶解于pH值為7～8的水性溶劑中并混合均勻，然后冷凍干燥，即得到人降鈣素-葫蘆脲復合制劑；

所述水性溶劑的用量應使人降鈣素的濃度為100～200μmol/L、葫蘆脲的濃度為1～10mmol/L，所述葫蘆脲為葫蘆脲7或者葫蘆脲8。

上述方法中，優選的技術方案為按照人降鈣素與葫蘆脲的摩爾比為1:(10～25)計量人降鈣素和葫蘆脲。

上述方法中，所述水性溶劑為去離子水、生理鹽水或者磷酸鹽緩沖液。