[發(fā)明專利]新型腦靶向脂質材料及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610046800.6
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN105693807B
• 公開（公告）日: 2018-06-12
• 發(fā)明（設計）人: 吳勇;海俐;彭瑤;郭麗;趙毅;孫寶厚;邱淑兵;李偉劍
• 申請（專利權）人: 四川大學
• 主分類號: C07J17/00
• 分類號: C07J17/00;C07J41/00;A61K47/28;A61K9/127;A61K31/337;A61P35/00
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本發(fā)明公開了一種新型脂質材料，用于延長循環(huán)時間以及腦部靶向藥物鎖定功能的藥物傳遞。所述的新型脂質材料以聚乙二醇為橋連，一側連接膽固醇，一側連接維生素C，并且在此基礎上用TDS修飾，在腦部靶向和長時間循環(huán)的基礎上增加腦部鎖定功能，彌補維生素C轉運體具有的雙向轉運性質，改善維生素C修飾的脂質體存在的入腦后外排的現(xiàn)象。該新型脂質材料可用于脂質體、納米粒、膠束等在內的不同劑型，所制成的載多烯紫杉醇脂質體具有明顯的腦靶向鎖住功能，擁有廣闊的應用前景。

技術領域

本發(fā)明涉及一種新型腦靶向性脂質材料及其在藥物傳遞系統(tǒng)中的應用，具體是指在其對照品維生素C聚乙二醇膽固醇聚合物的基礎上用TDS修飾，使其在具有延長體內循環(huán)和腦部靶向性藥物傳遞功能之外又具有鎖定功能的新型腦部靶向脂質材料，包括此種材料的制備，及其作為藥物載體在藥物傳遞中的應用，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

據(jù)統(tǒng)計，全球約有1/5的人口患有不同種類和程度的中樞神經系統(tǒng)（CNS）疾病，這些疾病包括腦腫瘤、急性或慢性疼痛綜合癥、癲癇、腦炎，腦缺血以及神經衰退性疾?。ㄈ纾喊柎暮ＤY、帕金森氏癥等）。隨著世界人口的老齡化，這一趨勢將會更加嚴重，并且會對人類的健康造成嚴重的影響。血腦屏障（BBB）的存在對人類中樞神經系統(tǒng)起到了一定的保護作用，但同時也限制了許多物質從血液中進入腦部。幾乎所有大分子和95%的小分子藥物都不能有效進入大腦及中樞神經系統(tǒng)，這使得對CNS有效的藥物很難進入CNS病灶部位并呈現(xiàn)有效的藥物濃度從而達到治療效果。

維生素C（簡稱AA），又名抗壞血酸, 具有許多生物學功能，包括：參與氨基酸代謝;神經遞質、膠原蛋白和組織細胞間質的合成，增加對感染的抵抗能力，降低毛細血管的通透性, 加速血液凝固，并有抗組胺及阻止致癌物質生成的作用等。維生素C在腦內的濃度是其它器官的10倍以上，這源于大腦中葡萄糖轉運蛋白1（GLUT₁）、鈉離子依賴的維生素C轉運蛋白2（SVCT₂）和少量的鈉離子依賴的維生素C轉運蛋白1（SVCT₁）。鈉離子依賴的維生素C轉運蛋白2（SVCT₂）是轉運維生素C的特異性載體，在腦脊液神經內皮細胞和腦膠質瘤細胞中均有大量表達。據(jù)報道，哌啶甲酸、犬尿酸、等藥物在修飾抗壞血酸后，均可被 SVCT₂所識別，并遞送相應藥物到腦中。因此，以SVCT₂為靶標，通過連接維生素C改善腦屏障穿透性能，可以提高藥物在腦的靶向性，從而使藥物在腦內可以維持在一個相對較高的水平。因此，可以將維生素C作為藥物腦靶向給藥的載體，如維生素C修飾的脂質體。然而僅僅靠維生素C轉運的脂質體，其腦靶向性雖然有提高，但總體提高還是不盡人意。其原因可能在于維生素C轉運體具有雙向轉運性質，那么維生素C修飾的脂質體也可能存在入腦后外排的現(xiàn)象。

日本學者Ishikura提出了硫胺素類腦靶向傳遞系統(tǒng)（TDS）。TDS是基于維生素B1母核設計的藥物傳遞系統(tǒng)，藥物與硫胺素類化合物偶聯(lián)后形成的TDS偶聯(lián)物親脂性增加，可自由擴散并通過BBB。進入中樞后，分子中的二硫鍵被腦中還原型谷胱甘肽以及NAD⁺-NADH輔酶系統(tǒng)共同還原，進而分子自身環(huán)合為噻唑季銨鹽形式，極性和水溶性得到極大的增加，使該類偶聯(lián)物被“鎖定”在腦中，然后逐漸釋放出藥物，達到治療作用。如果將TDS應用到脂質體配體的合成上，也可制備維生素C轉運體介導的具有“鎖定”功能的新型腦靶向脂質體。

常規(guī)包含磷脂和膽固醇的脂質體具有較高的系統(tǒng)清除率，靜脈注射后很快會被肝、脾、骨髓等組織的巨噬細胞吞噬。因此，可以對組成脂質體的磷脂或者膽固醇進行結構修飾，如將其與PEG連接可以延長脂質體體內循環(huán)時間；將其與靶頭連接，可賦予脂質體腦靶向的性質。