[發(fā)明專利]一種治療膽系腫瘤的藥物納米復合溫敏凝膠劑

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610046742.7
• 申請日: 2016-01-25
• 公開（公告）號: CN106994117B
• 公開（公告）日: 2020-05-05
• 發(fā)明（設計）人: 段友容;沈鳴;黃莉莉;丁利;黃燦
• 申請（專利權）人: 上海市腫瘤研究所
• 主分類號: A61K9/06
• 分類號: A61K9/06;A61K47/34;A61K47/10;A61K47/38;A61K47/36;A61K48/00;A61K39/395;A61K33/243;A61K31/282;A61K31/337;A61K31/704;A61K31/136;A61K31/4745;A
• 代理公司: 上海恒慧知識產(chǎn)權代理事務所(特殊普通合伙) 31317
• 代理人: 張寧展

本發(fā)明涉及一種治療膽系腫瘤的藥物納米復合溫敏凝膠劑。可由聚合物或者靶向基團修飾的聚合物作為載體材料包裹抗腫瘤活性物質制成納米粒，再加入溫敏高分子材料制成納米復合溫敏凝膠劑；或將抗腫瘤活性物質的納米粒溶于或混懸于溫敏凝膠中制得。本發(fā)明的治療膽系腫瘤的藥物納米復合溫敏凝膠劑制備方法簡便，適于大規(guī)模生產(chǎn)，適合制備治療及預防術后復發(fā)的膽囊癌、肝內膽管癌和肝外膽管癌等膽系腫瘤的藥物。

技術領域

本發(fā)明屬于一種腫瘤治療的藥物納米復合溫敏凝膠劑的制備方法及其應用,適用于制備治療膽系腫瘤的藥物。

背景技術

近年來，膽管癌的發(fā)病率增加。其起病隱匿，生長迅速，臨床癥狀不典型或缺乏特異性，早期不易發(fā)現(xiàn)，確診時往往已達晚期，膽道癌和膽囊癌惡性程度甚高，治療棘手，預后極差，越來越受到業(yè)內的高度關注。目前，手術仍然是唯一可能獲得根治的手段，但僅約10％的早期患者可以進行根治性切除術，大多數(shù)患者確診時已處于晚期，失去手術機會；即使患者接受手術切除，術后也容易復發(fā)轉移，超過80％在確診后1年內死亡，5年生存率僅為2％-5％，因此，對于膽道癌和膽囊癌特別強調進行多學科綜合治療，內科藥物治療包括化療和分子靶向治療等已成為不可或缺的重要治療手段。

化療藥物用于新輔助治療或輔助治療的主要問題是作用普遍缺乏選擇性，導致嚴重的劑量依賴性毒副作用的產(chǎn)生，極大地限制了化療藥物的臨床治療效果。另一個問題是腫瘤細胞抗藥性的快速出現(xiàn)。新型分子靶向藥物在實體腫瘤中的效果不一，或存在致命的副作用，這很大程度與腫瘤部位聚集程度不高或異位分布相關。因此，對于能特異性靶向腫瘤細胞并造成正常細胞最小損傷的治療方法的開發(fā)，具有非常重要的意義和廣闊的應用前景。

局部治療是解決藥物全身毒性的一條捷徑，將藥物直接給予病灶或其周圍部位，可使病灶部位的藥物濃度比全身給藥提高幾百倍以上，而身體其他部位的藥物分布很小，植入劑即屬于這類制劑。對于局部給藥制劑，保證長效緩釋和良好的生物相容性至關重要，方便的給藥方式也是臨床應用時不可或缺的一條因素。目前應用或研發(fā)階段的植入劑大多為固體粉末或顆粒，需特殊的給藥器械將藥劑植入體內，并且受病人順應性影響，較深的病灶難于給藥到位。而且材料的生物相容性也不樂觀，大多數(shù)植入劑中應用橡膠類材料作為控釋骨架或控釋膜，導致植入劑不降解或產(chǎn)生刺激性，反復用藥順應性不好(高仁偉.醫(yī)用硅橡膠材料改性研究.中國醫(yī)療器械雜志，2015,39:122-125)。

溫敏高分子材料是一類隨外界溫度變化，其水溶液可發(fā)生溶液-凝膠轉變的材料。在藥劑學中利用這個性質可在體內形成原位凝膠、栓塞，或在體外固化增加制劑穩(wěn)定性等。泊洛沙姆是一類生物相容性好，并廣泛應用的溫敏材料，F(xiàn)DA已批準用于人血管內給藥(Official Monographs/Poloxamer.USP38-NF30：1893-1895)。在溫度升高時，其水溶液可轉變成水凝膠，在體內通過降解和溶蝕來控制藥物釋放的速度，起到緩釋貯庫的作用。聚丙烯酰胺類及其與丙烯酸酯類的共聚物也是研究較為廣泛的溫敏聚合物，在溫度升高時，其水溶液形成網(wǎng)狀凝膠結構，通過溫度變化和骨架內的滲透控制藥物的釋放速度(李星，束怡，丁明和，婁杰，耿琴，洪春雪，劉立瓊，束家有.溫度敏感型布洛芬緩釋液體栓的制備與體內外評價.中國醫(yī)院藥學雜志，2011，31:1410-1413；蘇玉永，劉亞妮，嚴慧娟，鄭思維，李鑫.水飛薊素固體分散緩釋膠囊的研制.中國醫(yī)院藥學雜志，2008，28:2115-2117)。

納米技術近幾十年來應用于醫(yī)藥研究中，取得了初步的成果。微納米載體系統(tǒng)直徑可保持在1nm-10μm。因為正常組織周圍的血管沒有縫隙，而腫瘤組織周圍的血管有100nm左右的縫隙，所以小粒徑的納米粒子就會從這些縫隙中滲透出來，并利用增強的滲透保留效應聚集于腫瘤部位，然后攻擊癌細胞，但不會損害正常細胞，從而達到被動靶向的效果。較大粒徑的通過骨架的緩慢降解后實現(xiàn)被動靶向。許多像聚乳酸、聚乳酸-羥基乙酸等生物降解材料已經(jīng)廣泛的被用做藥物、基因和成像試劑的遞送載體，在結構修飾后，如聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸，具有更好的生物相容性。另外，聚乳酸羥基乙酸是可生物降解的載體材料，其降解速度可通過控制乳酸-羥基乙酸的摩爾比例而調節(jié)，作為注射用輔料被2015年版《中國藥典》所收載。