[發(fā)明專利]一種貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型物及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610046560.X
• 申請(qǐng)日: 2016-01-25
• 公開（公告）號(hào): CN106995405A
• 公開（公告）日: 2017-08-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 但春燕;王兵;左小勇
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司
• 主分類號(hào): C07D213/75
• 分類號(hào): C07D213/75
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一種貝曲西班馬來(lái)酸鹽的無(wú)定型物及其制備方法。

背景技術(shù)

貝曲西班（Betrixaban）馬來(lái)酸鹽，化學(xué)名為N-(5-氯代吡啶-2-基)-2-[[4-(N,N-二甲基甲脒基)苯甲酰基]氨基]-5-甲氧基苯甲酰胺，化學(xué)結(jié)構(gòu)如式（1）所示，可通過(guò)CN1272316或者CN101595092等專利公開的方法制備。

貝曲西班馬來(lái)酸鹽由武田藥品工業(yè)株式會(huì)社原研，之后權(quán)利轉(zhuǎn)讓給Portola Pharmaceuticals， 后者與李氏大藥廠共同開發(fā)。貝曲西班馬來(lái)酸鹽是凝血因子Xa抑制劑，目前處于Ⅲ期臨床，2016年初公布III期臨床結(jié)果。

貝曲西班馬來(lái)酸鹽屬水難溶性化合物，在制劑中一般以固體形式使用，因此對(duì)其晶型的研究具有十分重要的意義。

CN101304971公開了貝曲西班的馬來(lái)酸鹽的鹽和結(jié)晶多晶型物，也稱為晶型形式Ⅰ，

CN103261161公開了貝曲西班的馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式Ⅱ，為無(wú)水物，其X 射線粉末衍射圖譜在5.0、9.7、10.1、15.3、17.5和19.6°的衍射角(2θ) 處有特征峰。該專利還公開了貝曲西班的馬來(lái)酸鹽的結(jié)晶形式Ⅲ，為半水合物，其X 射線粉末衍射圖譜在2.2、4.9、10.0、15.1、17.4和22.4°的衍射角(2θ) 處有特征峰。

本發(fā)明人在研究貝曲西班馬來(lái)酸鹽晶型的過(guò)程中，制備出一種貝曲西班馬來(lái)酸鹽的無(wú)定型物，該無(wú)定型物化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，容易保存，適合制成各種制劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種貝曲西班馬來(lái)酸鹽的無(wú)定型物，該無(wú)定型物化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)良，適于用于多種制劑。

在一實(shí)施方案中，本發(fā)明的貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型，其X-射線粉末衍射具有如圖1所示的特征。

本發(fā)明的貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型物的X-射線粉末衍射測(cè)試是在環(huán)境溫度及環(huán)境濕度下，經(jīng)日本島津XRD-6000型X-射線衍射儀的CuKα源(α = 1.5406?)測(cè)定完成的。“環(huán)境溫度”一般是0～40℃；“環(huán)境濕度”一般是30%～80%的相對(duì)濕度。

在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明還提供了一種貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型物的制備方法，該方法為將貝曲西班馬來(lái)酸鹽用甲醇溶解溶清后，再將溶劑甲醇快速蒸發(fā)至干而得。

在一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型物的制備方法，包括以下步驟：

1） 將貝曲西班馬來(lái)酸鹽用甲醇溶清；

2） 將溶解的貝曲西班馬來(lái)酸鹽溶液快速蒸發(fā)至干。

附圖說(shuō)明

圖1是貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型物的X-射線衍射圖。

具體實(shí)施方式

下面將結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，可以使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更全面的理解本發(fā)明，但不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。

本發(fā)明所述的X射線粉末衍射圖是在日本島津XRD-6000型X-射線衍射儀上采集，其參數(shù)具體如下：

X射線反射參數(shù)：CuKα

CuKα源(α = 1.5406?)

電壓：40千伏特（KV）

電流：30毫安培（mA）

發(fā)散狹縫：自動(dòng)

掃描模式：連續(xù)

掃描范圍：3～40度

取樣步長(zhǎng)：0.02度

掃描速度：2度/分鐘。

實(shí)施例1

貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型的制備

0.3g貝曲西班馬來(lái)酸鹽加入15ml甲醇，超聲以及攪拌使其全部溶解至清，40℃減壓蒸餾至干，得貝曲西班馬來(lái)酸鹽無(wú)定型固體，HPLC:99.54%。測(cè)試所得無(wú)定型固體的X-射線粉末衍射，結(jié)果見圖1。