[發明專利]一種制備奧貝膽酸1型的方法

有效

• 申請號: 201610045989.7
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN105646633B
• 公開（公告）日: 2020-05-26
• 發明（設計）人: 趙磊;林輝;湯新坡;謝少斐;李緯
• 申請（專利權）人: 南京長澳醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07J9/00
• 分類號: C07J9/00
• 代理公司: 南京天華專利代理有限責任公司 32218
• 代理人: 杜靜

本發明公開了一種制備奧貝膽酸1型的方法，首先將(E)?3α,7α?二羥基?6?亞乙基?5β?膽烷?24?酸或(E)?3α,7α?二羥基?6?亞乙基?5β?膽烷?24?酸酯（化合物Ⅱ）、堿、溶劑與5%鈀碳裝入反應器中，反應混合物在1~3個大氣壓的壓力下，保溫氫化反應直到指示氫氣不再吸收為止；冷卻反應液至40~50℃，過濾，濾液加入水，升溫至40~50℃，得到溶液；然后將所得溶液滴加稀酸溶液調節pH值至1?6，降溫，攪拌結晶，過濾，真空干燥得奧貝膽酸1型。本發明提供的制備方法不必獲得結晶奧貝膽酸C型，一步獲得奧貝膽酸1型，縮短了生產步驟，簡化了操作，后處理簡單，成本降低。

技術領域

本發明涉及化學醫藥領域，特別是涉及一種制備奧貝膽酸1型的方法。

背景技術

奧貝膽酸(化合物Ⅰ)是由美國英特塞普特醫藥品公司開發的類法尼醇X受體(FXR)激動劑，用于治療原發性膽汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。結構式如下：

分子式：C26H44O4分子量：420.63

多晶型現象在藥物中廣泛存在。同一藥物的不同晶型在溶解度、熔點、密度、穩定性等方面有顯著的差異,從而不同程度地影響藥物的穩定性、均一性、生物利用度、療效和安全性。因此，藥物研發中進行全面系統的多晶型篩選，選擇最適合開發的晶型，是不可忽視的重要研究內容之一。

專利CN104781272A描述了奧貝膽酸具有結晶奧貝膽酸A型、C型、D型、F型和G型結晶態，以及奧貝膽酸1型非結晶態。研究表明結晶態5種固體形式不適于進一步開發作為藥物成分。目前正在開發奧貝膽酸作為呈非晶體固體的的活性藥物成分，即奧貝膽酸1型。

專利CN101203526A和專利CN104781272A等公開了奧貝膽酸的制備方法，均報道采用3α-羥基-6α-乙基-7-酮-5β-膽烷-24-酸(化合物Ⅲ)還原得到奧貝膽酸。

專利CN104781272A公開了由結晶奧貝膽酸C型轉化為奧貝膽酸1型。該方法需要事先制備高純度結晶奧貝膽酸C型，并且存在試劑成本高，溶劑沸點高，不易回收，操作步驟增加，后處理復雜，生產周期延長等缺點，不利于商業化生產。

發明內容

本發明為了克服以上現有技術的不足而提供一種新的制備奧貝膽酸1型的方法，該方法不必獲得結晶奧貝膽酸C型，一步獲得奧貝膽酸1型，縮短了生產步驟，簡化了操作，后處理簡單，成本降低。

本發明的技術方案如下：

一種制備奧貝膽酸1型的方法，制備過程如下：

其中R是氫原子、直鏈或支鏈的C1～C4烷基；

具體包括以下制備步驟：

(1)氫化：將(E)-3α,7α-二羥基-6-亞乙基-5β-膽烷-24-酸或(E)-3α,7α-二羥基-6-亞乙基-5β-膽烷-24-酸酯(化合物Ⅱ)、堿、溶劑與5％鈀碳裝入反應器中，反應混合物在1～3個大氣壓的壓力下，保溫氫化反應直到指示氫氣不再吸收為止；冷卻反應液至40～50℃，過濾，濾液加入水，升溫至40～50℃，得到溶液；

(2)析晶、干燥：步驟(1)所得溶液，滴加稀酸溶液調節pH值至1-6，降溫，攪拌結晶，過濾，真空干燥得奧貝膽酸1型。

進一步地，步驟(1)中所述堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、醇鈉、醇鉀、碳酸鈉、碳酸鉀或氫氧化銨中的一種。所述堿用量為化合物Ⅱ摩爾量的1～3倍。

進一步地，步驟(1)中所述堿為氫氧化鈉。所述堿用量為化合物Ⅱ摩爾量的2.0倍。