[發明專利]Tie2對視網膜及其他組織中靜脈血管的保護作用及應用

有效

• 申請號: 201610044773.9
• 申請日: 2016-01-22
• 公開（公告）號: CN106994185B
• 公開（公告）日: 2021-04-06
• 發明（設計）人: 何玉龍;儲蔓;李桃桃
• 申請（專利權）人: 何玉龍
• 主分類號: A61K45/00
• 分類號: A61K45/00;A61K49/00;A61K31/138;A61P9/10;A61P9/14;A01K67/02
• 代理公司: 北京安杰律師事務所 11627
• 代理人: 吳立;楊劍

本發明涉及Tie2對視網膜及其他組織中靜脈血管的保護作用及應用，具體地，涉及Tie2調節化合物在制備用于治療視網膜、皮膚、肝臟及肺等組織器官中靜脈及相關血管病變的藥物中的用途。本發明還涉及一種與視網膜等組織中靜脈血管病變的程度密切相關的條件性酪氨酸激酶受體Tie2基因敲除非人動物模型和制備方法，及其在篩選Tie2調節化合物篩選中的用途。通過結合他莫昔酚不同劑量、及動物生長不同階段進行處理，從而獲得不同Tie2基因敲除效率的非人動物模型，以模擬不同程度的視網膜等組織中靜脈血管病變，解決了視網膜等組織中靜脈血管病變程度的可控性的難題。

技術領域

本發明Tie2調節化合物在制備用于治療視網膜、皮膚、及肝臟等組織器官中靜脈及相關血管病變的藥物中的用途。本發明還涉及一種非人轉基因動物模型及其構建方法和應用，尤其是涉及一種由不同劑量他莫昔酚在動物不同生長階段誘導的可控的視網膜及其他組織靜脈血管病Tie2基因敲除轉基因小鼠動物模型及其構建方法。

背景技術

靜脈相關疾病包括靜脈血栓、靜脈曲張、與靜脈炎癥等。目前對于臨床靜脈血管病變的病理發生過程還了解較少，治療手段也很有限。因此相關疾病模型的制備對于闡明靜脈血管病變的發生機制、以及新藥研發有重要的科學價值與應用意義。

小鼠視網膜血管生成在小鼠出生之后開始，因此用于靜脈及其他血管生成及疾病發生模型較為可行。現有應用較廣的小鼠視網膜模型包括氧誘導的血管增生型視網膜病變模型和糖尿病視網膜病變模型。但這兩種模型的共同缺點在于不能有效調控血管異常的程度。而不同病變程度的可控性，對于藥物的篩選、以及臨床病理狀況不一的準確模擬至關重要。

Tie2是促血管生成素家族(Angiopoietin 1-4)的共同受體，屬于受體酪氨酸激酶家族成員。Tie2特異性表達在內皮細胞表面和某些造血祖細胞。Tie2介導的信號通路在胚胎期的血管發生和在成人階段的血管新生中發揮重要作用。Tie2的主要生物學作用參與血管網絡的生成、成熟與重塑；另外，Tie2介導的信號異常也參與多種疾病的病理發生過程，包括腫瘤轉移、炎癥、及視網膜病變等。

本發明利用Tie2條件性基因敲除小鼠模型，在小鼠出生后不同時間點誘導Tie2基因敲除，并結合基因敲除的不同劑量，以模擬靜脈及相關血管的病理發生過程，并利用此疾病動物模型篩選靜脈相關疾病的治療藥物。

本發明基于Cre-loxP系統建立的他莫昔芬誘導條件性基因敲除系統，利用條件性酪氨酸激酶受體Tie2基因敲除小鼠，在不同時間點和不同的方法誘導Tie2敲除，并分析Tie2的敲除效率與視網膜、皮膚、肝臟等組織器官中靜脈及相關血管的表型，從而建立視網膜等組織中靜脈血管病變與基因敲除劑量、以及敲除時間之間的關系，達到構建一種新型、病變程度可控的靜脈血管疾病模型。

發明內容

本發明的目的之一在于提出了Tie2調節化合物在制備用于治療視網膜、皮膚、肝臟、肺等組織器官中靜脈及相關血管病變的藥物中的用途。

在本發明的實施例中，所述Tie2調節化合物是Tie2受體激動劑或Tie2表達誘導劑。

在本發明的一些實施例中，所述受體激動劑包括激活Tie2的配體、多肽、抗體或小分子化合物。

在本發明的一個具體實施例中，所述配體是血管生成素。

在本發明的實施例中，所述Tie2表達誘導劑包括激活Tie2基因表達的酶、激素、生長因子、細胞因子或抗體。

在本發明的一些實施例中，所述藥物用于治療視網膜靜脈血管病變相關的疾病。

在本發明的具體實施例中，所述視網膜靜脈血管病變相關的疾病包括糖尿病視網膜病變、濕性年齡相關黃斑變性、視網膜靜脈阻塞或炎癥、及早產兒視網膜病變等。

在本發明的一些實施例中，所述藥物用于治療皮膚靜脈血管病變相關的疾病。