[發明專利]瑞普拉生雜質及其制備方法

在審

• 申請號: 201610042176.2
• 申請日: 2016-01-21
• 公開（公告）號: CN106986833A
• 公開（公告）日: 2017-07-28
• 發明（設計）人: 鄧軍;劉道甫;羅統有;譚珍友;葉瓊仙;昂松
• 申請（專利權）人: 廣東華南藥業集團有限公司;廣東先強藥業有限公司
• 主分類號: C07D239/48
• 分類號: C07D239/48
• 代理公司: 北京瑞恒信達知識產權代理事務所(普通合伙)11382
• 代理人: 李琰

技術領域

本發明屬于醫藥和有機化學技術領域，具體涉及一種瑞普拉生雜質及其制備方法。

背景技術

瑞普拉生，又名鹽酸洛氟普啶、鹽酸瑞伐拉贊，化學名為：5,6-二甲基-2-(4-氟苯胺基)-4-(1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉)嘧啶鹽酸鹽，結構式如I所示。

瑞普拉生是目前上市的唯一一個酸泵拮抗劑，又稱為可逆性質子泵抑制劑、鉀競爭性酸阻滯劑(P-CABs)。與傳統的苯并咪唑類質子泵抑制劑(PPIs)不同，P-CABs是通過競爭性抑制質子泵(即H⁺/K⁺-ATP酶)中的K⁺而起作用，是一種可逆的K⁺拮抗劑。由于瑞普拉生抑酸效果和質子泵活化情況無關，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發生。P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數高和在低pH值時穩定的特點。在酸性環境下，P-CABs立刻離子化，離子化形式通過離子型結合抑制H⁺/K⁺-ATP酶，迅速升高胃內pH值，不需要集中于胃壁細胞的微囊和微管并依賴酸的激活；P-CABs與酶離解后，酶活性恢復。人和動物口服后能吸收迅速，達到血漿濃度的峰值。臨床和動物試驗表明，P-CABs比PPIs或H2受體阻滯劑起效更快，升高pH的作用更強。瑞普拉生對H+/K+-ATP酶的選擇性比Na+/K+-ATP酶高100倍以上，因此在治療劑量時,該品對其他的酶影響很小，對機體生理功能影響小。

目前，瑞普拉生的合成主要通過以下步驟進行：

(1)以對氟苯胺(IIa)與氨基腈為原料，通過加成反應縮合成N-(4-氟苯基)胍碳酸鹽(III)；

(2)將N-(4-氟苯基)胍碳酸鹽(III)與α-甲基乙酰乙酸乙酯(IIb)發生環合反應，得到4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(IV)；

(3)將4-羥基-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(IV)氯化得到4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(V)；

(4)4-氯-2-(4-氟苯胺)-5,6-二甲基嘧啶(V)與1-甲基-1,2,3,4-四氫異喹啉(IIc)反應得到瑞普拉生游離堿，經鹽酸酸化成鹽得到瑞普拉生(I)。

上述反應路線如下：

由于瑞普拉生自身化學結構特點及受到合成過程中工藝條件的影響，很可能會產生一些雜質，從而降低了瑞普拉生的質量并可能影響其療效。因此，有必要對瑞普拉生相關雜質進行研究，進而加以分離和制備，為其質量控制奠定基礎。

現有技術中，對瑞普拉生的合成工藝多有研究，如孫政進等(鹽酸瑞伐拉贊的合成.《中國醫藥工業雜志》.2008,第39卷(第5期)：321-324.)、蔣軍榮等(Revaprazan的合成.《合成化學》.2008,第16卷(第4期)：490-492.)都先后報道了瑞普拉生的制備方法。授權公告號CN102993173B(授權公告日2014年9月3日)的中國發明專利也公開了一種洛氟普啶的制備方法。但是，現有技術對瑞普拉生合成過程中可能產生的雜質及其制備方法鮮有報道。

發明內容

針對現有技術中存在的問題，本發明提供兩種瑞普拉生雜質及其制備方法。

為了實現上述發明目的，本發明采用了如下的技術方案：

一種結構式X的化合物或其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體或其混合物形式，或結構式I的化合物、其互變異構體、內消旋體、外消旋體、對映異構體、非對映異構體的藥學上可以接受的鹽或溶劑化物，

其中，n＝0或1，R₁＝H或甲基。

優選的，n＝0時，R₁＝甲基，所述化合物為結構式X-1的瑞普拉生雜質A，

還優選的，n＝1時，R₁＝H，所述化合物為結構式X-2的瑞普拉生雜質B，

本發明的另一個目的在于提供所述瑞普拉生雜質A和瑞普拉生雜質B的制備方法；所述制備方法包括：結構式I的瑞普拉生在有機溶劑中，120～150℃和強酸反應2～6天，分離純化后得到所述瑞普拉生雜質A和瑞普拉生雜質B。

優選的，所述強酸選自質量百分濃度30％～37％的鹽酸和硫酸中的一種或兩種。

更優選的，所述強酸選自濃度32％～35％的鹽酸和硫酸中的一種或兩種。