[發明專利]一種凋亡抑制蛋白的類肽拮抗劑及其合成方法與應用

有效

• 申請號: 201610036840.2
• 申請日: 2016-01-20
• 公開（公告）號: CN105566447B
• 公開（公告）日: 2019-09-20
• 發明（設計）人: 董長治;盛釗君;張焜;杜志云
• 申請（專利權）人: 廣東工業大學;巴黎第七大學
• 主分類號: C07K5/083
• 分類號: C07K5/083;C07K1/06;A61K38/06;A61P35/00
• 代理公司: 廣州海心聯合專利代理事務所(普通合伙) 44295
• 代理人: 王海曼

本發明公開一種凋亡抑制蛋白的類肽拮抗劑及其制備方法與應用，旨提供一種具有較好抗癌效果的凋亡抑制蛋白類肽拮抗劑其結構式：屬于藥物合成技術領域。

技術領域

本發明公開了一種能夠誘導細胞凋亡的新型小分子抗癌藥物，具體地說，是一種凋亡抑制蛋白的類肽拮抗劑，屬于醫藥技術領域。

背景技術

根據世界衛生組織的數據，癌癥是人類死亡的主要原因之一，2012年820萬人死于癌癥。據估計，二十年之后癌癥的發病率將從每年1400萬例上升至2200萬例。癌癥治療對人類來說一直是巨大的挑戰，目前癌癥治療方法包括手術切除、化療、放射性治療、臨終關懷等，但無論是哪種方式都很難徹底治愈。在過去的幾十年間，隨著醫藥技術的進步，癌癥治療手段也在不斷進步和發展。但是，現有的抗癌藥物有著各種各樣的局限性，這也是癌癥治療中需要逾越的巨大障礙。

當今應用在癌癥臨床治療的大部分細胞毒療法(包括化療和放射治療)都是基于誘導癌細胞凋亡。細胞凋亡指為維持內環境穩定，由基因控制的細胞自主的有序的死亡。細胞凋亡與細胞壞死不同，它并不是病理條件下自體損傷，而是為更好地適應生存環境而主動爭取的一種死亡過程。凋亡通路功能紊亂是癌癥重要的病理學特征，而癌細胞對各種細胞毒刺激產生耐受，從而使得細胞凋亡機制失效，是當今許多癌癥治療臨床應用失敗的原因。過去二十年的研究表明，凋亡抑制蛋白(IAPs)是細胞凋亡的關鍵調節子，以凋亡抑制蛋白為靶點，開發能夠誘導細胞凋亡的新型小分子抗癌藥物成為癌癥研究的熱點。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種具有較好抗癌效果的凋亡抑制蛋白類肽拮抗劑本發明還提供該拮抗劑的制備方法。

針對上述問題，本發明提供的第一個技術方案是這樣的：

一種凋亡抑制蛋白的類肽拮抗劑，其結構式如式1所示：

其中：R₁選自下述取代基的其中之一：

R₂選自下述取代基的其中之一：

上述X選自F、Cl、Br、Me、OMe的其中之一；

Y選自S或O；

式1。

本發明的第二個技術方案是提供該凋亡抑制蛋白類肽拮抗劑的制備方法，該方法依次包括下述步驟：

1)-10～15℃下，將甲磺酰氯、DMAP、有機堿加入至中間體A的氯代烴溶液中，攪拌2～60分鐘，反應液用氯代烴稀釋，依次經過弱酸洗、弱堿洗、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，無需進一步純化，得到中間體B。在-10～15℃下，將NaH加入至Boc-Cys-OH的溶液中，懸浮液攪拌1～60分鐘的反應液，再將中間體B的溶液加入至反應液中，混合室溫攪拌0.5～10小時，濃縮，分別收集有機相和殘留液，殘留液用水稀釋，調節pH值至酸性，采用有機溶劑萃取后，合并有機相后，再經水洗滌，干燥，減壓濃縮，所得粗產品過柱純化，得到淡黃色油狀中間體C；

其中，所述的甲磺酰氯、DMAP、中間體A、NaH、Boc-Cys-OH的摩爾比為：0.9～5：0.05～3：1：1.6～10：0.8～5；

2)將金屬催化劑加入至中間體C的極性溶液中，懸浮液在H₂中攪拌過夜，反應完畢后，過濾，濾液減壓濃縮，得到淡黃色油狀中間體D；-10～15℃下，將縮合劑加入至中間體D的氯代烴溶液中，再加入有機堿，混合液室溫攪拌4～72小時，反應完畢后，將反應液濃縮至一半體積，依次經過弱酸洗、弱堿洗、飽和食鹽水洗滌，干燥，濃縮，純化，得到無色油狀物中間體E；

其中：所述的縮合劑、中間體D的摩爾比為：0.8～20：1；