[發(fā)明專利]一種桑白皮活性成分Morusin衍生物及其應(yīng)用與制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610035823.7
• 申請(qǐng)日: 2016-01-20
• 公開（公告）號(hào): CN105566340A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周英;黃俊飛;陸毅;劉雄利;周根;鞏藝;林冰;俸婷婷;張敏
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 貴州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D493/04
• 分類號(hào): C07D493/04;A61P35/00
• 代理公司: 貴陽中新專利商標(biāo)事務(wù)所 52100
• 代理人: 李亮;程新敏

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，尤其是一種桑白皮活性成分Morusin衍生物及其 應(yīng)用與制備方法。

背景技術(shù)

桑白皮(MoriCortex)為桑科植物桑MorusalbaL.的干燥根皮，始載于《神農(nóng)本 草經(jīng)》，列為中經(jīng)，歷代本草均有收載，是臨床上常用的止咳平喘中藥，味甘寒，性降，主入 肺，以瀉肺熱、平喘為專長，能利尿消腫，通調(diào)水道，并能肅降肺氣。桑白皮的化學(xué)成分以 Diels-Alder型加合物及黃酮類化合物為主，此外還有萜類、香豆素類、糖類、甾醇類、揮發(fā) 油類等。藥理研究表明桑白皮具有多種藥理活性，包括抗癌活性。但經(jīng)過文獻(xiàn)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)對(duì)桑 白皮的抗癌活性成分未進(jìn)行更深入的研究。

經(jīng)過文獻(xiàn)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，Yean-JangLee課題組[Tetrahedron,2010,66,1335- 1340]報(bào)道了Morusin具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性。本專利申請(qǐng)人團(tuán)隊(duì)經(jīng)SciFinder檢索未見 Morusin結(jié)構(gòu)修飾產(chǎn)物文獻(xiàn)報(bào)道。因此，對(duì)中藥桑白皮(MoriCortex)活性成分Morusin進(jìn) 行結(jié)構(gòu)修飾，進(jìn)一步研究其構(gòu)效關(guān)系及其腫瘤機(jī)制，將有助于潛在抗腫瘤新靶點(diǎn)的確定, 對(duì)新型抗腫瘤藥物的發(fā)現(xiàn)具有重要的研究?jī)r(jià)值。并且，合成Morusin衍生物可能會(huì)產(chǎn)生一系 列新型抗腫瘤活性分子，它們的合成可以為抗腫瘤活性篩選提供化合物源，對(duì)尋找新型的 抗腫瘤活性先導(dǎo)化合物具有重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是：提供一種桑白皮活性成分Morusin衍生物及其應(yīng)用與制備方法， 該化合物及其衍生物能作為一類重要的抗腫瘤活性先導(dǎo)化合物，對(duì)藥物篩選和制藥行業(yè)具 有重要的應(yīng)用價(jià)值，且其合成方法非常經(jīng)濟(jì)簡(jiǎn)便。

本發(fā)明是這樣實(shí)現(xiàn)的：一種桑白皮活性成分Morusin衍生物在制備防治腫瘤疾病 藥物的應(yīng)用，該化合物具有如通式（Ⅰ）所示的結(jié)構(gòu)；

桑白皮活性成分Morusin衍生物在制備防治腫瘤疾病藥物的應(yīng)用

Morusin衍生物的制備方法，由相應(yīng)取代的苯甲酰氯1與丙二酸單乙酯鉀鹽先發(fā)生酰化 脫羧反應(yīng)，生成中間體2，然后中間體2再與丁烯酮發(fā)生Michael加成反應(yīng)，得到了中間體3， 然后中間體3與間苯三酚發(fā)生成環(huán)反應(yīng)，生成中間體4，中間體4再與異戊烯醛發(fā)生成環(huán)反 應(yīng)，生成Morusin衍生物5，Morusin衍生物5通過與各種取代的格氏試劑發(fā)生Aldol加成反應(yīng) 生成Morusin衍生物6；或Morusin衍生物5通過硼氫化鈉還原羰基得到Morusin衍生物7。

Morusin衍生物合成路線如下：

通過采用上述技術(shù)方案，本發(fā)明合成Morusin衍生物，它是一類重要的抗腫瘤活性先導(dǎo) 化合物，它們的合成可以為抗腫瘤活性篩選提供化合物源，對(duì)尋找新型的抗腫瘤活性先導(dǎo) 化合物具有重要的意義。本發(fā)明操作簡(jiǎn)單易行，原料合成便宜易得，可以在各種有機(jī)溶劑中 進(jìn)行，也具有較好的空氣穩(wěn)定性，適用性廣，對(duì)于各種取代基都有很好的兼容性。

附圖說明

附圖1-4為本發(fā)明的實(shí)施例部分Morusin衍生物的¹H-NMR譜和¹³CNMR譜圖。

具體實(shí)施方式

本實(shí)施例旨在闡述而不是限制本發(fā)明的范圍。所得化合物以Inova400MHz超導(dǎo) 核磁共振波譜儀（TMS為內(nèi)標(biāo)，美國Varian公司）測(cè)定其¹H-NMR譜和¹³CNMR譜；以HRMS-ESI 質(zhì)譜儀（Micro^TMQ-TOF）測(cè)定其分子量。所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

通過本實(shí)施例制備的Morusin衍生物見表1，但需強(qiáng)調(diào)的是實(shí)施例旨在闡述而不是 限制本發(fā)明的范圍。本發(fā)明的Morusin衍生物不限于表1所表示的內(nèi)容。

（一）、Morusin衍生物5a的合成及其反應(yīng)中間體的制備