[發明專利]含異羥肟酸片段的2-芳胺基嘧啶類衍生物及制備和應用

在審

• 申請號: 201610034632.9
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN105646454A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 俞永平;羅婧;陳文騰;劉星雨;舒可
• 申請（專利權）人: 浙江大學
• 主分類號: C07D403/04
• 分類號: C07D403/04;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 杭州求是專利事務所有限公司 33200
• 代理人: 張法高;趙杭麗

本發明提供兩種如式Ⅰ、Ⅱ所示的含異羥肟酸片段的2?芳胺基嘧啶類衍生物，主要是以含羧基片段的2?芳胺基嘧啶為母核，通過與THP保護的羥胺一步縮合及相關的修飾得到目標化合物。實驗證明，該系列化合物在細胞水平對與EGFR酪氨酸激酶活性相關的腫瘤細胞(過表達EGFR的人表皮癌細胞株A431、對Gefitinib耐藥的人肺腺癌細胞株H1975)和對與HDAC組蛋白乙?；富钚韵嚓P的腫瘤細胞(人宮頸癌細胞株Hela、人肝癌細胞株HepG2、人早幼粒急性白血病細胞株HL60、人口腔表皮樣癌細胞株KB、人結腸癌細胞株SW620)具有增殖抑制作用，可制備相應抗腫瘤細胞藥物。結構通式如下：。

技術領域

本發明屬于制藥領域，具體涉及一種含異羥肟酸片段的2-芳胺嘧啶衍生物、其制備方法、中間體、及其應用。

背景技術

蛋白酪氨酸激酶在信號轉導過程中發揮著重要的作用，參與調控細胞的生長、增殖與凋亡等生物過程。其異常表達可導致細胞功能紊亂。表皮生長因子受體(EGFR)是典型的具有酪氨酸激酶活性的受體，是表皮生長因子(ErbB/HER)家族的一員。目前研究表明，EGFR的過高表達或突變存在于肺癌、成膠質細胞瘤(腦瘤)、乳腺癌、結腸直腸癌、胃癌、頭頸癌和胰腺癌等多種實體腫瘤中。EGFR過表達可使下游信號通路信號增強。EGFR與腫瘤細胞的血管生成、腫瘤侵襲、轉移及凋亡都有關系，已有大量文獻報道，抑制EGFR酪氨酸激酶的活性可有效抑制腫瘤的生長。小分子EGFR酪氨酸激酶抑制劑與ATP競爭，結合到EGFR胞內區的磷酸化位點，能抑制EGFR自磷酸過程并阻斷下游信號通路，達到抑制腫瘤細胞的目的。根據抑制劑與EGFR的結合機制，目前將小分子EGFR抑制劑可分為第一代可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制劑、第二代非可逆型EGFR酪氨酸激酶抑制劑和第三代非可逆型突變選擇性EGFR酪氨酸激酶抑制劑。

包括吉非替尼在內的第一代可逆型EGFR抑制劑對非小細胞肺癌患者有較好的療效，然而，第一代EGFR抑制劑在臨床使用中出現獲得性耐藥。EGFR的獲得性突變是40％-45％非小細胞肺癌患者的惡性腫瘤發展的主要動力，而EGFRT790M突變是較常見的突變。不可逆EGFR抑制劑靶向EGFR T790M的治療策略取得一定的成果。第二代不可逆EGFR抑制劑對EGFR高表達的人表皮癌細胞A431WT,overexpression、Gefitinib耐藥的人非小細胞肺癌細胞株H1975L858R/T790M之間的增殖抑制作用選擇性不強。因為第一代和第二代抑制劑對皮膚和腸道的野生型EGFR有較強的抑制作用，所以引發皮炎、腹瀉等副作用，使接受治療的患者生活質量下降。這促使研究者們研究在野生型EGFR與T790M突變型之間選擇性更好的EGFR抑制劑。由阿斯利康公司(AstraZeneca)研發的第三代非可逆突變選擇型EGFR抑制劑塔格瑞斯(Tagrisso)對已有EGFR-TKI抗性和T790M突變的NSCLC患者有很好的治療效果。AZD9291對外顯子19缺失的EGFR、EGFRT790M/L858R、EGFRWT的IC50分別為12.92nM、11.4nM和493.8nM，與野生型EGFR相比，其在突變EGFR細胞系中有很強的增殖抑制作用。體內研究中，AZD9291(5mg/kg，p.o.)能引起整個EGFRm+(PC90)與EGFRm+/T790M(H1975)腫瘤模型中的腫瘤顯著消退，并能顯著抑制體內的EGFR磷酸化和下游關鍵信號通路(AKT、ERK等)。其在臨床階段的治療效果明顯。[]美國FDA與于2015年11月已批準AZD9291上市。最近研究報道了NSCLC患者在使用第三代不可逆EGFR抑制劑治療過程中EGFR外顯子20中發現新的C797S突變。耐藥問題已經成為必須解決的難題。