[發明專利]含USP13抑制劑和PARP抑制劑的藥物組合物及其應用

在審

• 申請號: 201610034159.4
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN106975079A
• 公開（公告）日: 2017-07-25
• 發明（設計）人: 李昀輝;袁健;羅坤甜;吳晨明;尹玉嬌;李磊;陳玉平;王藝朵
• 申請（專利權）人: 上海市東方醫院
• 主分類號: A61K45/06
• 分類號: A61K45/06;A61P35/00;A61K31/517;A61K31/502;A61K31/4184;A61K31/55;A61K31/713
• 代理公司: 上海一平知識產權代理有限公司31266
• 代理人: 崔佳佳,陸鳳

技術領域

本發明涉及藥物領域，更具體地涉及含USP13抑制劑和PARP抑制劑的藥物組合物，以及所述組合物在癌癥治療中的應用

背景技術

保持基因組穩定性對于維持人體各個器官的正常工作至關重要。機體有一套應答機制來應對DNA損傷。DNA損傷應答通路中的重要蛋白如ATM、BRCA1、BRCA2以及Chk2等的種系突變都與癌癥的易感性相關。DNA損傷應答信號通路中這些重要蛋白在應答通路中存在著許多反饋調控以及交叉應答，使得DNA損傷應答通路成為一個復雜的網絡系統。而這整個網絡系統是通過蛋白翻譯后修飾精確調控的。DNA損傷蛋白翻譯后修飾的調控將DNA損傷關鍵蛋白有序連接，構建成網絡，進而傳遞信號。

在真核生物中，非同源性末端接合(Non-homologous end joining,NHEJ)及同源性重組(Homologous recombination，HR)兩種修復方式共同作用，修復雙鏈斷裂的DNA，維持基因組穩定性。HR是利用同源的姐妹染色單體為模板進行新鏈的合成，從而精確的修復斷裂的雙鏈DNA。乳腺癌易感基因BRCA1，BRCA2在HR修復中發揮著重要作用：BRCA1或BRCA2的突變會顯著削弱細胞的HR修復能力，引起基因組不穩定甚至癌變。HR修復除了與腫瘤發生密切相關外，對于腫瘤治療也有重要指導意義。例如，順鉑(Cisplatin)是乳腺癌及卵巢癌的經典化療藥物，通過誘導DNA雙鏈斷裂殺傷腫瘤，但是腫瘤對其極易產生耐藥性。有研究顯示，腫瘤細胞會通過一系列的進化而提高自身的DNA損傷修復效率，以抵抗藥物殺傷，從而產生耐藥性。耐藥性的產生限制了順鉑等抗腫瘤藥物在臨床上的使用。因此，本領域迫切需要開發能夠增強抗腫瘤藥物效果的制劑。

發明內容

本發明的目的在于提供一種含USP13抑制劑和PARP抑制劑的藥物組合物。

本發明的另一個目的在于提供所述藥物組合物在癌癥治療中的應用。

在本發明的第一方面，提供了一種藥物組合物，所述的藥物組合物含有：

活性成分(a)USP13抑制劑；

活性成分(b)PARP抑制劑；以及

(c)藥學上可接受的載體。

在另一優選例中，所述的USP13抑制劑選自下組：化合物、抗體、核酸分子、或其組合。

在另一優選例中，所述的化合物包括Spautin1。

在另一優選例中，所述的核酸分子選自下組：shRNA、siRNA、或其組合。

在另一優選例中，所述PARP抑制劑選自下組：化合物、抗體、反義核酸、或其組合。

在另一優選例中，所述的化合物選自下組：Olaparib、Iniparib、Rucaparib、或其組合。

在另一優選例中，所述的核酸分子選自下組：shRNA、siRNA、或其組合。

在另一優選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的重量比為1:100至100:1，較佳地為1:20至20:1，更佳地為1:10至1:1。

在另一優選例中，所述的活性成分(a)和活性成分(b)的總含量為組合物的0.01-99wt％，較佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％。

在另一優選例中，所述的藥物組合物的劑型包括注射劑型、和口服劑型。

在另一優選例中，所述口服劑型包括片劑、膠囊劑、膜劑、和顆粒劑。

在另一優選例中，所述的藥物組合物的劑型包括緩釋型劑型、和非緩釋型劑型。

在另一優選例中，所述的藥物組合物還可含有其他藥物活性成分。

在另一優選例中，所述的其他藥物活性成分包括化合物、抗體、核酸分子、抗腫瘤的免疫細胞、或其組合。

在另一優選例中，所述的化合物包括治療腫瘤的化療藥，如順鉑、紫杉醇。

在另一優選例中，所述的抗體包括抗腫瘤的抗體，如抗Her2的抗體、抗PD-1的抗體、抗PD-L1的抗體、抗VEGF的抗體、抗VEGFR的抗體、或其組合。

在另一優選例中，所述的抗腫瘤的免疫細胞包括CAR-T細胞。

在本發明的第二方面，提供了一種如本發明第一方面所述的藥物組合物的用途，用于制備治療癌癥的藥物。

在另一優選例中，所述的癌癥選自下組：乳腺癌、卵巢癌、和胃癌、胸腺癌，和前列腺癌。

在另一優選例中，所述的乳腺癌包括耐藥性乳腺癌。

在本發明的第三方面，提供了一種藥盒，所述藥盒含有：

(i)第一容器，以及裝于該第一容器中的活性成分(a)USP13抑制劑，或含有活性成分(a)的藥物；