[發明專利]環丙基聚合酶抑制劑

在審

• 申請號: 201610033092.2
• 申請日: 2009-07-01
• 公開（公告）號: CN105693794A
• 公開（公告）日: 2016-06-22
• 發明（設計）人: T.H.M.喬克斯;P.J-M.B.拉博伊森;K.范德克
• 申請（專利權）人: 楊森產品有限公司;美迪維爾公司
• 主分類號: C07H19/073
• 分類號: C07H19/073;C07H1/00;A61P31/14
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;徐厚才

本申請是申請日為2009年7月1日，申請號為200980125579.1(國際申請號為PCT/ EP2009/004748)，發明名稱為“環丙基聚合酶抑制劑”的發明專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及作為丙型肝炎病毒(HCV)抑制劑的核苷衍生物，以及其于HCV的治療或 預防的用途。

背景技術

HCV為單鏈的正義RNA病毒，屬于黃病毒科（Flaviviridaefamily）的肝炎病毒屬 （hepacivirusgenus）。在初期急性感染后，大多數感染個體發展成慢性肝炎，因為HCV優先 在肝細胞中復制，但不是直接細胞病變的。特別地，缺乏強健的T淋巴細胞應答和病毒突變 的高傾向看起來促進了高比率的慢性感染。慢性肝炎可進展成肝纖維化，導致肝硬化、晚期 肝臟疾病及HCC(肝細胞癌)，使其成為肝臟移植的首要原因。

有六種主要的HCV基因型和超過50種亞型，其在地理上分布不同。在歐洲和美國， HCV基因型1為主要的基因型。HCV的廣泛基因異質性具有重要的診斷和臨床含意，可能解釋 了疫苗開發的困難和目前療法的有限功效。

HCV的傳染可通過與污染的血液或血液制品接觸而發生，例如在輸血或靜脈內藥 物使用后。引進血液篩選所使用的診斷試驗已導致輸液后HCV發生的下降趨勢。然而，在緩 慢進展至晚期肝病的情況下，現存感染將極長時間持續，從而造成嚴重的醫療和經濟負擔。

目前抗HCV的護理標準基于聚乙二醇化(pegylated)干擾素-α(IFN-α)與利巴韋林 （ribavirin）的組合。此組合療法在約50%受HCV基因型1感染的患者和約80%受基因型2和3 感染的患者中產生持續的病毒學響應。除了對HCV基因型1的有限功效，此組合療法還具有 顯著的副作用且在許多患者中耐受性較差。主要的副作用包括類流感癥狀、血液異常和神 經精神病癥狀。因此，對于更有效、方便和更好耐受性的治療存在需求。

對于HIV藥物，尤其HIV蛋白酶抑制劑，的經驗已教導次優（sub-optimal）藥物動力 學和復合的投藥方案快速地造成非故意的遵從醫囑性失敗。這意味著在HIV方案中，各個藥 物的24小時藥谷濃度（troughconcentration）(最小血漿濃度)在一天中大部分時間經常 下降到低于IC₉₀或ED₉₀閾値。認為至少IC₅₀的24小時藥谷水平，和更實在地IC₉₀或ED₉₀的24小 時藥谷水平，對于減緩藥物逃逸變異的發展是必要的。達到必要的藥物動力學和藥物代謝 以實現如此的藥谷水平提供了對于藥物設計的急迫挑戰。

RNA多基因的NS5B區域編碼RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)，其對于病毒復制為必要 的。因此，該酶已經引起醫藥化學家的顯著關注。NS5B的核苷和非核苷抑制劑都是已知的。 核苷抑制劑可作為鏈終止劑或競爭性抑制劑，其干擾核苷酸結合至聚合酶。為了起到鏈終 止劑的功用，核苷類似物必須被細胞攝入，并在體內轉化成三磷酸酯。向三磷酸酯的該轉化 通常經細胞激酶介導，其對潛在的核苷聚合酶抑制劑提供另外的結構需求。此外，這限制了 作為HCV復制抑制劑的核苷對于能夠原位磷酸化的基于細胞的檢驗的直接評估。

對于開發核苷作為HCVRdRp的抑制劑已進行了若干嘗試，但當少數化合物進入臨 床開發時，都沒有逐步進行到注冊階段。迄今為止，HCV靶向的核苷所遭遇的問題為毒性、突 變性、缺乏選擇性、不良的效力、不良的生物可利用率、次優化劑量方案和隨之高量藥丸負 擔、以及商品成本。