[發(fā)明專利]用于呼吸道給藥的阿侖膦酸鈉粉霧劑及其制備方法和用途有效
| 申請?zhí)枺?/td> | 201610032682.3 | 申請日： | 2016-01-18 |
| 公開（公告）號： | CN105640924B | 公開（公告）日： | 2018-11-02 |
| 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人： | 陳燃;陸泉;張婕;褚夢思 | 申請（專利權(quán)）人： | 杭州旦杰醫(yī)學(xué)科技有限公司 |
| 主分類號： | A61K9/72 | 分類號： | A61K9/72;A61K31/663;A61P19/10;A61P11/06;A61P11/00;A61P29/00 |
| 代理公司： | 杭州知通專利代理事務(wù)所(普通合伙) 33221 | 代理人： | 馮燕青 |
| 地址： | 310000 浙江省杭州市*** | 國省代碼： | 浙江;33 |
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| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 用于 呼吸道 阿侖膦酸鈉粉霧劑 及其 制備 方法 用途 | ||
本發(fā)明提供一種用于呼吸道給藥的阿侖膦酸鈉粉霧劑及其制備方法和用途。所述阿侖膦酸鈉粉霧劑內(nèi)含成份為單一的阿侖膦酸鈉微粉，不含有輔料。在阿侖膦酸鈉微粉的生產(chǎn)制備過程中不涉及其他輔料或溶劑，由阿侖膦酸鈉原料藥直接粉碎制備得到。本發(fā)明的阿侖膦酸鈉霧化劑能夠改善COPD大鼠的呼吸功能約40％，優(yōu)于常規(guī)用量的硫酸沙丁胺醇的效果，并且可以克服硫酸沙丁胺醇等β2受體激動(dòng)劑的耐藥性問題。該粉霧劑給藥吸入后主要沉積在氣管、支氣管和細(xì)小支氣管等肺呼吸道中直接發(fā)揮功效，呼吸道舒張功能見效速度快，藥效持久；進(jìn)入肺泡內(nèi)及吸收入血量較低，能夠避免發(fā)生系統(tǒng)性副作用，適合發(fā)展成為COPD和哮喘治療用藥。
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明屬于藥物學(xué)和制劑學(xué)領(lǐng)域，涉及一種用于呼吸道給藥的阿侖膦酸鈉粉霧劑及其制備方法和用途，尤其是吸入后主要沉積在呼吸道中直接發(fā)揮藥效的阿侖膦酸鈉粉霧劑。
背景技術(shù)
阿侖膦酸鈉(Alendronate)是一種小分子化合藥物，分子量249.97，結(jié)構(gòu)上類似于胺基焦磷酸鈉鹽。現(xiàn)有劑型為片劑口服，主要功效是阻礙骨質(zhì)再吸收,用于治療和預(yù)防停經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥。其作用的藥理機(jī)制是基于阿侖膦酸鈉與骨羥基磷灰石晶體的親合，在骨重整循環(huán)中選擇性地抑制破骨重吸收。1995年美國FDA批準(zhǔn)阿侖膦酸鈉片口服治療佩吉特氏病和婦女停經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。臨床劑量是口服約0.2mg/kg(10mg/日)。口服阿侖膦酸鈉片在胃酸作用下，形成具有刺激性的阿侖膦酸，會(huì)造成胃腸道不適，還可能造成胃部和食管損傷和潰瘍；甚至導(dǎo)致食管癌，因此，呈現(xiàn)胃腸道問題或者食道紊亂如賁門痙攣的病人，不能服用阿侖膦酸鈉片。阿侖膦酸鈉進(jìn)入血液后，絕大多數(shù)(約99.3％)很快通過腎臟排泄掉，只有小部分(約0.7％)沉積入骨骼中，因此，生物利用度很低。阿侖膦酸鈉的局部吸收較好：可以施行皮下和肌肉注射。Sutton等人用狗和大鼠實(shí)驗(yàn)了阿侖膦酸鈉的鼻腔吸收--結(jié)果表明鼻腔吸收度比口服大，但是他們并未提供新的劑型配方。在大鼠實(shí)驗(yàn)觀察到阿侖膦酸鈉的高入血如靜脈注射阿侖膦酸鈉，有造成腎臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)，并導(dǎo)致阿侖膦酸鈉在非鈣化的組織中積累。
慢性阻塞性肺疾病(簡稱“慢阻肺”或“COPD”)，是以不完全可逆的氣流受限為特征的慢性肺部疾病，臨床上常表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀，通常呈現(xiàn)出進(jìn)行性進(jìn)展的特點(diǎn)，包括了絕大部分慢性支氣管炎和肺氣腫。隨著疾病發(fā)展，導(dǎo)致氣道重構(gòu)，最終發(fā)展為不可逆性氣流阻塞，或與哮喘重疊共存發(fā)生。哮喘(全稱：支氣管哮喘)是一種慢性呼吸道疾患,一般是由氣道炎癥引起的氣流受限分為急性支氣管狹窄，導(dǎo)致喘鳴、胸悶、呼吸困難、咳嗽的反復(fù)發(fā)作。COPD和哮喘在全球范圍內(nèi)嚴(yán)重威脅著公眾的健康。目前全球已有2.1億COPD患者和約3億哮喘患者。COPD和哮喘患者在中國分別達(dá)到4000萬人和3000萬人。由鐘南山院士主持的一項(xiàng)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，目前中國COPD的總體患病率為8.2％，其中男性患病率為12.4％，女性患病率為5.1％。據(jù)世界衛(wèi)生組織估計(jì)，在社會(huì)環(huán)境和治療延誤的影響下，COPD將是人類喪失工作能力的主要病因之一。COPD在全球疾病死亡原因中，僅次于心臟病、腦血管病和急性肺部感染，與艾滋病一起并列第4位。且死亡率正在逐年增加，因COPD死亡的人數(shù)在2004年就達(dá)到300萬。
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