[發明專利]對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法

有效

• 申請號: 201610032192.3
• 申請日: 2016-01-18
• 公開（公告）號: CN105646491B
• 公開（公告）日: 2017-05-17
• 發明（設計）人: 張云;薛一斌;李剛;袁浩森;羅佗平
• 申請（專利權）人: 北京大學
• 主分類號: C07D471/22
• 分類號: C07D471/22;C07D471/14
• 代理公司: 北京君尚知識產權代理事務所(普通合伙)11200
• 代理人: 余長江

1.對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，包括以下步驟：

a)在化合物5的六氟異丙醇溶液中于室溫下加入哌啶S4，然后使用微波照射8-20個循環，每個循環包括140-160℃微波照射10-20min和冷卻至20-70℃保持10-20min，得到化合物6；

b)在化合物6的乙二醇二甲醚溶液中于室溫下依次加入對甲苯磺酰甲基異腈，叔丁醇鉀，乙醇，使用真空泵抽去反應容器內氣體，再充入N₂，反復3次以上，室溫下攪拌3-24h，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化，得到化合物11和化合物12，各化合物的化學式如下所示：

2.如權利要求1所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟a)中，化合物5通過以下方法合成：在化合物4的1,2-二氯乙烷溶液中于室溫下依次加入三氟乙酸，甲烷磺酸和化合物S3，室溫下攪拌溶解后加入PPh₃AuNTf₂和AgOTf至反應混合物中，于室溫下攪拌5-16h，反應混合物使用弱堿性水溶液淬滅，加入AgOTf，轉移至分液漏斗中劇烈震蕩，得到化合物5，各化學式如下所示：

3.如權利要求2所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，化合物4通過以下方法合成，其步驟包括：

1-1)在化合物1的CH₂Cl₂溶液中于室溫下依次加入二碳酸二叔丁酯，三乙胺和DMAP，室溫下攪拌4-24h，然后反應混合物以不溶于水的有機溶劑稀釋，以弱酸性水溶液淬滅，用不溶于水的有機溶劑萃取，有機相合并后，洗滌，干燥，純化，得到化合物2；

1-2)在化合物2的THF溶液中于-78℃緩慢滴加強堿性有機堿，反應混合物于該溫度下攪拌0.5-1.5h，向該溶液中逐滴加入3-溴丙炔，之后緩慢升至室溫，于室溫下攪拌2-24h，反應混合物用弱酸性水溶液淬滅，用不溶于水的有機溶劑萃取，有機相合并后，洗滌，干燥，除去溶劑，剩余物溶解于CH₂Cl₂中，室溫下逐滴加入三氟乙酸，反應混合物于室溫下攪拌4-24h，除去溶劑，純化，得到化合物3；

1-3)在化合物3的THF溶液中于0℃加入LiAlH₄，該混合物于0℃下攪拌直至無氣體生成，之后將反應混合物升溫至70-90℃攪拌0.5-4h，并再次冷卻至0℃，混合物于0℃依次加入水，NaOH或KOH溶液，水淬滅，然后反應混合物過濾，洗滌，純化，得到化合物4，

各化合物的化學式如下所示：

4.如權利要求3所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟1-1)中，有機相合并后，用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na₂SO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化；步驟1-2)中有機相合并后，使用飽和NaCl溶液洗滌，使用無水Na₂SO₄干燥，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物溶解于CH₂Cl₂中；反應混合物于室溫下攪拌4-24h后，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化；步驟1-3)中，反應混合物通過硅藻土過濾，使用CH₂Cl₂洗滌，使用旋轉蒸發儀除去溶劑，剩余物使用硅膠柱色譜純化。

5.如權利要求1所述的對映選擇性合成Iboga類生物堿的方法，其特征在于，步驟a)中，微波頻率為2400-2500MHz。