[發明專利]細胞凋亡蛋白抑制劑的固體口服制劑和晶形

在審

• 申請號: 201610031620.0
• 申請日: 2010-08-11
• 公開（公告）號: CN105646471A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: J·塔庫爾;D·楊;馮麗麗
• 申請（專利權）人: 諾華股份有限公司
• 主分類號: C07D417/04
• 分類號: C07D417/04;A61K31/427;A61K9/20;A61P35/00
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 宋衛霞;黃革生

本申請為分案申請，原申請的申請號為201080035867.0，申請日為2010年8月11 日，優先權日為2009年8月12日，發明名稱為“細胞凋亡蛋白抑制劑的固體口服制劑和晶 形”。

相關申請的交叉參考

本申請要求2009年8月12日提交的U.S.臨時專利申請編號61/274,051的優先權， 明確將其全部引入本文作為參考。

發明領域

本公開內容涉及(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2- 基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其鹽和水合物的晶形。該公開內容 還涉及(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1- 基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其可藥用鹽、溶劑化物(包括水合物)的固體口服 制劑，以及使用它們的治療方法。

背景技術

化合物(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯 烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺由式(I)表示:

其抑制細胞凋亡蛋白抑制劑(IAPs)，所述IAP保護癌細胞免于細胞凋亡。

式(I)化合物(“化合物(I)”)概括性地和/或具體地在WO05/097791和WO08/016893 中公開，兩者的全部內容均被引入本文作為參考。

發明概述

本公開內容涉及(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2- 基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、包括其鹽和/或溶劑化物的口服制 劑。本公開內容的優選的實施方案涉及(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰 基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的具有高載藥量、即釋 特性的片劑。化合物(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]- 吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺由式(I)表示:

本公開內容還提供了(S)-N-((S)-1-環己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻 唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、包括其鹽和/或溶劑化物的 晶形。在第一個實施方案中，本公開內容涉及H_A晶形，為式(I)化合物游離形式的半水合物。 在第二個、第三個、第四個和/或第五個實施方案中，本公開內容分別涉及A、B、C和/或D晶 形，其各自是式(I)化合物的無水游離形式。

附圖簡述

本發明通過引用下文描述的附圖進行闡述。

圖1.顯示式(I)化合物的H_A、A、B、C和D形式的X射線粉末衍射圖(XRPD)。

圖2.顯示式(I)化合物的H_A形式的示差掃描量熱法(DCS)圖和熱重分析圖(TGA)。

圖3.顯示示式(I)化合物的A形式的差掃描量熱法(DCS)圖和熱重分析圖(TGA)。

圖4.顯示式(I)化合物的B形式的示差掃描量熱法(DCS)圖和熱重分析圖(TGA)。

圖5.顯示式(I)化合物的C形式的示差掃描量熱法(DCS)圖和熱重分析圖(TGA)。

圖6.顯示式(I)化合物的D形式的示差掃描量熱法(DCS)圖和熱重分析圖(TGA)。

圖7.顯示式(I)化合物的H_A形式對水的吸附和解吸，在50攝氏度開始部分脫水。

圖8.顯示式(I)化合物的A形式對水的吸附和解吸。

圖9.顯示式(I)化合物的B形式對水的吸附和解吸。

圖10.顯示式(I)化合物的C形式對水的吸附和解吸。

圖11.顯示式(I)化合物的D形式對水的吸附和解吸。

圖12.顯示式(I)化合物的H_A形式的顯微照片。