[發明專利]一種鹽酸右美托咪定注射液

在審

• 申請號: 201610030934.9
• 申請日: 2016-01-18
• 公開（公告）號: CN105534891A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 徐卓業
• 申請（專利權）人: 南京正科醫藥股份有限公司
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K47/18;A61K47/02;A61P25/20
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于藥物制造新技術領域，具體涉及一種鹽酸右美托咪定注射液及其一種 制備方法。

背景技術

鹽酸右美托咪定(DexmedetomidineHydrochloride)由OrionPharma(芬蘭)公司 和Abott(美國)公司合作研制開發的α2-腎上腺素受體激動劑，用于行全身麻醉的手術患者 氣管插管和機械通氣時的鎮靜。鹽酸右美托咪定化學名為(+)-4-(S)-[1-(2,3-二甲基苯 基)乙基]-1H-咪唑鹽酸鹽。結構式如下：

右美托咪定是一種相對選擇性2-腎上腺素受體激動劑，具有鎮靜作用。動物緩慢 靜脈輸注右美托咪定10～300g/kg時可見對2-腎上腺素受體的選擇性作用，但在較高劑量 下(1000g/kg)緩慢靜脈輸注或快速靜脈注射給藥時對1和2-受體均有作用。右美托咪定的 穩態分布容積(Vss)大約為118升。在正常健康男性和女性志愿者的血漿中對右美托咪定的 蛋白結合進行了評價。在不同的濃度試驗中其平均蛋白結合率為94％；男性和女性的蛋白 結合率相似。與健康受試者相比，肝損傷受試者右美托咪定與血漿蛋白結合的功能明顯下 降。體外研究觀察了芬太尼、酮咯酸、茶堿、地高辛和利多卡因取代右美托咪定結合蛋白的 可能，結果未觀察到右美托咪定血漿蛋白結合率的改變。體外又研究了苯妥英鈉、華法林、 布洛芬、普萘洛爾、茶堿和地高辛的蛋白結合被右美托咪定取代的可能，結果表明沒有藥物 的蛋白結合似乎被右美托咪定明顯取代。右美托咪定幾乎完全被生物轉化，極少以原形從 尿和糞便中排出。生物轉化包括直接葡萄苷酸化和細胞色素P450介導的代謝。右美托咪定 的主要代謝途徑是：直接N-葡萄苷酸化成非活性代謝產物；脂肪羥基化作用(主要由CYP2A6 介導)產生3-羥基右美托咪定、3-羥基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧基右美托咪定；右美托咪 定N-甲基化產生3-羥基N-甲基右美托咪定、3-羧基N-甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸 右美托咪定。右美托咪定的終末清除半衰期(t1/2)大約為2小時，清除率大約為39L/h。質量 平衡研究證實靜脈輸注放射性標記的右美托咪定9天后平均95％的放射活性物質從尿中回 收，4％在糞便中。尿中可以檢測到右美托咪定原形。輸注本品后24小時內大約85％的放射 活性物質從尿中排出。尿中排出的放射活性物質分段分離證實為N-葡萄苷酸化產物占 34％。另外，脂肪羥基化作用產物3-羥基右美托咪定、3-羥基右美托咪定葡糖苷酸和3-羧酸 右美托咪定大約占14％。右美托咪定N-甲基化產生的3-羥基N-甲基右美托咪定、3-羧基N- 甲基右美托咪定和N-甲基O-葡糖苷酸右美托咪定大約占18％。N-甲基代謝產物本身是次要 循環成分，在尿中未檢測到。大約28％的尿代謝物未被識別。

鹽酸右美托咪定為白色至類白色結晶粉末；本品在水中極易溶解、在甲醇、乙醇中 易溶，在0.1mol/L的鹽酸溶液、甲苯中幾乎不溶。鹽酸右美托咪定分子式中含有1分子的鹽 酸，在注射液的配制過程中易與配液罐、過濾器等設備反應，溶解部分器械表面的鐵離子， 從而形成注射液在放置過程有關物質增加，色澤加深的現象。色澤也是鹽酸右美托咪定降 解的一種反應，目前的紫外檢測器的液相尚不能有效檢測此類雜質，需要通過色度進行區 分。

CN105168122A公開了一種鹽酸右美托咪定注射液及其制備工藝，其采用鹽酸右美 托咪定、滲透壓調節劑和金屬離子絡合劑等制備的注射液，解決了有關物質增加，可見異物 增加的趨勢，但未能解決長期儲存過中色澤加深的現象。

CN103284945A公開了一種預充式鹽酸右美托咪定注射液，解決了鹽酸右美托咪 定注射液使用便利性的情況，但未能解決長期儲存過中有關物質增加、色澤加深的現象。

因此研制開發一種長期儲存過程中有關物質穩定、色澤不加深、安全穩定的鹽酸 右美托咪定注射液迫在眉捷。

發明內容：

鑒于現有技術的不足，本發明的目的在于通過大量試驗研究，提供一種長期儲存 過程中有關物質穩定、色澤不加深、安全穩定的鹽酸右美托咪定注射液及其制備方法。

與現有技術相比，本發明涉及鹽酸右美托咪定注射液具有如下優點和顯著進步： (1)長期儲存過程中有關物質穩定不增長；(2)長期儲存過程中色澤不加深；(3)生產工藝簡 單，操作方便。

本發明的目的是以下方案實現的：