[發明專利]苯并異硒唑酮修飾亞硝脲類化合物合成及其應用

有效

• 申請號: 201610030546.0
• 申請日: 2016-01-19
• 公開（公告）號: CN106977472B
• 公開（公告）日: 2021-09-07
• 發明（設計）人: 葉索夫;曾慧慧
• 申請（專利權）人: 凱熙醫藥(天津)有限公司
• 主分類號: C07D293/12
• 分類號: C07D293/12;A61K31/41;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 北京知元同創知識產權代理事務所(普通合伙) 11535
• 代理人: 呂少楠

1.以下結構的化合物，

其中，R₁、R₂、R₃、R₄分別為H、C_1-4的鏈烷基基團、C_1-4的鏈烷氧基基團或鹵素取代，

n為連接臂之間碳的數為2-4。

2.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述C_1-4的鏈烷基基團是甲基、乙基或丙基；C_1-4的鏈烷氧基基團是甲氧基、乙氧基或丙氧基。

3.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，所述鹵素是F、Cl、Br。

4.根據權利要求1所述的化合物，其特征在于，R₁，R₂，R₃，R₄是H、Me、OCH₃、F、Cl、Br。

5.根據權利要求1中所述化合物，其特征在于，n為連接臂之間的碳數為2-4。

6.根據權利要求1-4任一項所述的化合物，其特征在于，所述化合物是

3-【2-(1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(1，，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(1，，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基脲-1-亞硝基脲

3-【2-(5-氟-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-氟-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-氟-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(6-氟-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-氯-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-氯-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-氯-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(6-氯-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-甲基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-甲基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-甲基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-甲氧基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-甲氧基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-甲氧基-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)丁基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲

3-【2-(5-溴-1，2-苯并異硒唑-3(2H)-酮)乙基】-1-氯乙基-1-亞硝基脲。

7.一種制備權利要求1-5中任一項所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步驟：

(1)制備化合物1

在亞硝酸鈉存在下使與鹽酸在冰浴下反應，得到重氮鹽，使所得重氮鹽與二硒化鈉反應保持反應混合物呈堿性，將所得混合物用鹽酸酸化得到固體，然后使所得固體在氯化亞砜和DMF中回流，旋蒸除去氯化亞砜得到殘渣，所得殘渣用石油醚萃取，冷卻析出晶體，即為化合物1；

(2)將化合物1溶于乙醚中，滴加N-BOC-1，2-乙二胺，室溫下攪拌反應，有固體析出，抽濾得中間體；

(3)將步驟(2)中得到的中間體加入二氯甲烷，滴加三氟乙酸，室溫下攪拌反應，用飽和NaHCO₃調節pH到7-8，取水層，濃縮，二氯甲烷少量多次萃取，干燥，濃縮，滴加氯乙基異氰酸酯，有沉淀析出，抽濾得中間體；

(4)將步驟(3)中得到的中間體溶于2ml無水甲酸中，0℃下加入摩爾比為1∶4的NaNO₂，0℃下反應40min，加適量水后有固體析出，抽濾，得白色粉末狀固體，即通式I化合物。