[發明專利]一種基于抑癌miRNA的用于治療食道癌的藥物組合物

在審

• 申請號: 201610029368.X
• 申請日: 2016-01-16
• 公開（公告）號: CN105534956A
• 公開（公告）日: 2016-05-04
• 發明（設計）人: 盛望;王怡慧;鄧雄威;張芳;尹朝霞;曾毅
• 申請（專利權）人: 北京工業大學
• 主分類號: A61K9/51
• 分類號: A61K9/51;A61K47/36;A61K47/42;A61K47/34;A61K31/7105;A61K48/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京思海天達知識產權代理有限公司 11203
• 代理人: 劉萍

技術領域：

本發明涉及生物醫藥領域，尤其是納米材料在腫瘤基因治療中的 應用，具體涉及一種納米載體包裹抗食道癌miRNA基因的藥物組合物在治療 食道癌中的應用。

背景技術：

食道癌是一種消化系統惡性腫瘤，其致死率位列惡性腫瘤第二位， 僅次于胃癌。在消化系統癌癥中，食管癌的發病率呈現出地理分布差異，世 界范圍內食管癌的高發地區主要位于中國、法國、意大利、南非等部分地區。 我國是食管癌的高發國家，主要的發病區域位于太行山南部的河南、山西和 河北的三省交界處，該區域的發病率已經超過100/10萬，為世界最高，我國 食道癌95％左右為鱗狀細胞癌。由于食管癌的早期癥狀不明顯，當患者在臨 床上被確診為食管癌時大部分已經是中晚期，預后性較差，大部分患者的五 年生存率低于15％。

食管鱗癌的治療手段目前主要以手術切除和藥物化療為主。由于 大部分的食管癌發現時即是中晚期，大部分伴隨著癌細胞的轉移，因此采用 治療手段一般是通過胃造瘺術和食管內支架置入手術對原位癌進行控制。此 外還使用一些具有靶向功能的小分子藥物對擴散了的癌細胞進行治療，主要 的作用靶點為表皮生長因子類如EGFR、HER-2、VEGF、VEGFR。目前應用 到食管鱗癌并已進入到臨床實驗的靶向藥物包括吉非替尼、厄洛替尼、西妥 昔單抗、曲妥珠單抗、貝伐單抗、索拉菲尼。將這些靶向類藥物與傳統的化 療藥物如鉑類、喜樹堿類、紫杉醇類藥物結合使用是目前針對癌癥的常用化 療方法。由于靶向藥物的靶向效果強烈依賴于細胞膜表面受體蛋白的表達量， 因此擴大可選擇靶點的范圍，開發出更廣譜、毒性更小的靶向類藥物是癌癥 治療研究的主要方向。食管鱗癌患者的五年生存率不足10％，因此加強針對 食管鱗癌的診斷技術、治療技術的臨床和基礎研究，對于提高患者的生存率 具有重要意義。

微小RNA(MicroRNA，簡稱miRNA)是一類長度為18～25個核 苷酸的內源非編碼RNA，廣泛存在于真核生物中，主要通過與靶基因信使 RNA(mRNA)的3’端非翻譯區完全或不完全配對結合，使靶基因降解或者 轉錄后翻譯受到抑制，從而調控基因的表達。已有大量的科學研究表明， miRNA在腫瘤的發生、發展、轉移、侵襲、預后等多種過程中發揮著重要作 用。某些miRNA在腫瘤細胞中特異性高表達，其升高可以刺激腫瘤發生，這 些miRNA扮演了癌基因角色，使用反義核苷酸技術，能夠降低致癌miRNA 表達水平，起到抑癌作用。某些miRNA在腫瘤細胞中特異性低表達，這些 miRNA屬于抑癌基因，增加該類miRNA的表達，能夠起到抑癌作用。近年 來，隨著miRNA在腫瘤中發生和發展的研究越來越深入，已將miRNA作為 潛在的藥物靶點，進行腫瘤的治療研究。然而缺乏有效、安全的載體系統， 限制了miRNA類藥物在臨床的使用。

隨著miRNA功能研究的不斷深入，其在食道癌發生發展過程中的 作用逐漸被揭示。例如miR-21在食道癌中呈現高表達性質，是一種致癌 miRNA；miR-27a在食道癌中低表達，且與腫瘤的多藥耐藥相關；miRNA-203 在食道癌鱗狀細胞系Ec-109中呈現低表達性質，研究進一步發現其通過調節 RAN、LASP-1、E2F1等基因的表達而影響食道癌的增值和遷移，是一種有效 的抑癌miRNA。相比于傳統藥物，發展miRNA藥物具有諸多優勢，例如不 需要考慮靶蛋白的結構，所需劑量低，無毒副作用等。目前，解決miRNA藥 物的主要屏障在于有效的遞送系統，如何實現安全和有效地輸送到腫瘤組織 和細胞內功能區域是目前限制miRNA藥物臨床使用的最大問題，如今最有希 望克服輸送難題的策略是開發出有效的納米載體系統。

目前關于利用納米載體和抑制食道癌活性的miRNA在制備治療 食道癌藥物中的應用目前還未見報道。

發明內容：

本發明的目的在于提供一種基于抑癌miRNA和納米載體的藥物 組合物，用于鱗狀食道癌的治療。

本發明所采取的技術方案是：

一種基于抑癌miRNA的用于治療食道癌的藥物組合物，該藥物組 合物是由分別包含抑制食道癌活性的miRNA基因和納米載體顆粒結合制備 而得。

上述的藥物組合物，上述的miRNA選自具有抑食道癌功能的 miRNA模擬物和miRNA阻斷劑中的一種或幾種。