[發(fā)明專利]一種依托泊苷和替尼泊苷及其類似物的制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610029133.0
• 申請日: 2016-01-18
• 公開（公告）號: CN105566412A
• 公開（公告）日: 2016-05-11
• 發(fā)明（設計）人: 孫建松;劉慧;廖進喜;涂媛鴻;熊斌
• 申請（專利權）人: 江西師范大學
• 主分類號: C07H17/04
• 分類號: C07H17/04;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發(fā)明涉及一種依托泊苷和替尼泊苷及其類似物的制備方法。

背景技術

木質(zhì)素類化合物廣泛存在于植物王國之中，作為二級代謝產(chǎn)物來源于苯丙素的氧 化二聚。^[1]到目前為止已從十七個科的植物的根、莖、葉、種子及果實中分離得到木質(zhì)素類 化合物。盡管從化學結(jié)構角度該類化合物的分子結(jié)構中僅含有兩個C₆-C₃苯丙素單元，但該 類化合物通過改變兩個苯丙素單元的連接方式而表現(xiàn)出結(jié)構復雜和多樣性。

生物活性測試顯示木脂素類化合物具有非常好的藥用活性，主要包括抗腫瘤、抗 感染、免疫抑制、心腦血管保護、抗氧化及抗病毒等。最為著名的木質(zhì)素類化合物當屬鬼臼 毒素，鬼臼毒素屬于芳基四氫萘類木質(zhì)素，已被證明具有很好的抗有絲分裂活性。早期臨床 試驗發(fā)現(xiàn)鬼臼毒素確實對腫瘤的治療非常高效，但遺憾的是其毒副作用太大，從而限制了 其作為抗腫瘤藥物使用。鬼臼毒素進行糖苷化衍生后不僅提高了所需活性，而且毒副作用 也大大降低。因此，作為DNA拓撲異構酶II的抑制劑已被廣泛應用于腫瘤的臨床治療，特別 是小細胞肺癌的治療。

Botta,B.；DelleMonache,G.；Misiti,D.；Vitali,A.；Zappia, G.Curr.Med.Chem.2001,8,1363，因而具有良好的要用前景。而鬼臼毒素4-OH的糖苷化是糖 化學領域的難點，主要是由于該羥基處于富電子苯環(huán)的芐位，易在酸性條件離去而生成芐 正離子。而幾乎所有的常規(guī)糖苷化條件均是當量或催化量的Lewis酸促進下進行的，因而在 活化給體的同時，受體也受到活化從而導致反應收率偏低。目前只有少數(shù)幾位化學家完成 了鬼臼毒素及其衍生物5-O-糖苷的合成(a)Helv.Chim.Acta1968,51, 163.Helv.Chim.Acta1968,51,1631.(b)TetrahedronLett.1991,32,1653(c) TetrahedronLett.1992,33,4831.(d)J.Org.Chem.1993,58,4175.(e) Eur.J.Med.Chem.2012,47,424.。但這幾種方法均具有產(chǎn)率低，構型不易控制，毒性較大等 缺點。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種依托泊苷和替尼泊苷及其類似物的制備方法，該方法 條件溫和，綠色環(huán)保，產(chǎn)物的產(chǎn)率和純度均較高。該方法包括如下步驟(2)～(3)或者步驟 (1)～(3)。

(1)4’去甲基表鬼臼毒素的4’位羥基的選擇性保護；(2)4’位羥基保護的表鬼臼毒 素類衍生物及鬼臼毒素受體的4位羥基發(fā)生糖苷化；(3)保護基的脫除。

具體來說，推薦各步驟如下：

(1)以4’去甲基表鬼臼毒素為原料，引入R₁選擇性的保護4’位羥基，得到到4’位羥 基保護的表鬼臼毒素類衍生物3。

其中，R₁為本領域常用的羥基保護基，所述的保護基較佳的為芐基，叔丁基二甲基 硅基,甲基；

(2)4’位羥基保護的表鬼臼毒素類衍生物及鬼臼毒素受體的4位羥基發(fā)生糖苷化， 得到全保護的4位連接糖基R₂的表鬼臼毒素及鬼臼毒素類糖苷2。

其中R₂為全保護的β-D-葡萄糖基、全保護的α-D-葡萄糖基、全保護的β-D-半乳糖基、全保護的α-D-半乳糖基、全保護的β-D-甘露糖基、全保護的α-D-甘露糖基、全保護的β-D-木糖基、全保護的α-D-木糖基、全保護的β-D-2-氨基葡萄糖基、全保護的α-D-2-氨基葡萄糖基、全保護的α-L-鼠李糖基、全保護的β-L-鼠李糖基、全保護的α-D-核糖基、全保護的β-D-核糖基、全保護的α-L-核糖基、全保護的β-L-核糖基、全保護的α-D-阿拉伯糖基、全保護的β-D-阿拉伯糖基、全保護的α-L-阿拉伯糖基、全保護的β-L-阿拉伯糖基、全保護的α-L-巖藻糖基、全保護的β-L-巖藻糖基、全保護的β-D-葡萄糖醛酸基、全保護的α-D-葡萄糖醛酸基、全保護的β-D-半乳糖醛酸基、或者全保護的α-D-半乳糖醛酸基；其中糖上的保護基為乙?；?、苯甲酰基、芐基、乙醛叉，噻吩醛叉、AZMB結(jié)構式為等；

(3)4’位羥基保護的表鬼臼毒素及鬼臼毒素類衍生物糖苷2脫除保護基得到依托 泊苷和替尼泊苷及其類似物1。