[發明專利]一種環絲氨酸的生產工藝

在審

• 申請號: 201610028819.8
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105646385A
• 公開（公告）日: 2016-06-08
• 發明（設計）人: 周如國;劉維坦;高彬潔
• 申請（專利權）人: 安徽悅康凱悅制藥有限公司
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明屬于化學合成領域，具體涉及一種環絲氨酸的生產工藝。

背景技術

環絲氨酸又名D-4-氨基-3-異噁唑烷酮，是一種抗生素類藥物，對 結核桿菌具有很好的抑制作用。因細菌對之不易產生耐藥性，在臨床 上主要用于治療耐藥結核桿菌的感染。另外研究發現，環絲氨酸是中 樞神經系統內興奮性氨基酸NMDA(N-methyl-D-aspartate)受體的一 種特別的調控因子，對治療心理恐懼癥、抑郁癥、精神分裂癥等心理 疾病也有很好的輔助療效，同時它也是合成非典型β-內酰胺抗生素 Lactivicin的重要中間體。因此，環絲氨酸具有廣泛的應用前景和巨 大市場需求。其結構式為：

現有的環絲氨酸的合成路線主要由以下路線合成：

合成路線如下(US2772280、US2772281、US2640565、 US2794022、US2918472及環絲氨酸化學合成工藝的研究，《華西藥學 雜志》，1995,10(1)：39～39)：

從上述路線可以看出：本路線步驟長，還需拆分，合成成本較高。

發明內容

本發明的目的在于：提供一種安全可靠、收率高、成本低的環絲 氨酸的生產工藝。

為了實現上述發明目的，本發明提供如下技術方案：

一種環絲氨酸的生產工藝，包括以下步驟：

(1)D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽的制備

向搪玻璃反應釜中加入150份無水甲醇、24份D-絲氨酸，降溫 至5～10℃，通入12份氯化氫，通畢，升溫至15～25℃，通氮氣置 換35～45min；升溫至60～70℃，回流反應2.8～3.2h；降溫至室溫， 通氮氣置換35～45min；升溫至55～65℃后進行減壓濃縮至無液滴或 少量液滴滴下；然后加入40份乙酸乙酯，于25～30℃攪拌析晶1.8～ 2.2h，離心，用乙酸乙酯浸泡洗滌濾餅，保留濾餅，冷抽、干燥得 D-絲氨酸甲酯鹽酸鹽；

(2)D-氯代絲氨酸甲酯鹽酸鹽制備

向干燥好的搪玻璃反應罐中加入273份二氯甲烷和37.29份五氯 化磷，降溫至0℃以下，分8～12次向反應罐中加入D-絲氨酸甲酯鹽 酸鹽，控制整個加料過程溫度小于0℃，加料完畢后，于0～5℃反應 0.8～1.2h，升溫至室溫，反應0.8～1.2h，降溫至0～5℃，攪拌0.8～ 1.2h，離心，用二氯甲烷浸泡、洗滌濾餅，保留濾餅，冷抽、干燥得 D-氯代絲氨酸甲酯鹽酸鹽；

(3)環絲氨酸粗品的制備

將11.6份鹽酸羥胺和27.4份純化水加入搪玻璃反應釜中，降溫 至低于-10℃，滴加75.9份質量分數為30％的氫氧化鈉水溶液，加完 畢后，攪拌25～35min，滴加質量分數為50％D-氯代絲氨酸甲酯鹽酸 鹽溶液，滴加過程中控制料液溫度小于-20℃，滴加完畢后，于-20～ -15℃反應0.8～1.2h，反應完畢后，升溫至20～30℃，調節PH至11， 于25～30℃，反應3.8～4.2h，反應過程中維持PH在11；升溫至50～ 55℃，保溫反應25～35min，降溫至25～30℃，調節PH＝11.5±0.2， 60℃以下減壓濃縮至冷凝器中無液滴或少量液滴滴下，冷卻至室溫， 向反應釜中加入157份無水甲醇，攪拌25～35min，離心，濾餅加入 無水甲醇洗滌，將洗滌后的濾液和離心后的濾液合并倒入反應罐中， 降溫至-5～0℃，調節PH至6.4±0.2，攪拌析晶0.8～1.2h，攪拌過程 保持PH值維持在6.4±0.2，離心，用無水甲醇浸泡、洗滌濾餅，保留 濾餅，冷抽、干燥得環絲氨酸粗品；

(4)環絲氨酸的精制

向搪玻璃反應罐中加入106份純化水，冷卻至5～10℃，加入環 絲氨酸粗品，攪拌溶解后，加入3.5份活性炭，保溫脫色0.8～1.2h； 濾除活性炭，將濾液通過管道過濾器壓濾至潔凈區結晶罐中，然后加 入167份異丙醇，于-5±1℃下析晶9.5～10.5h，析晶過程中每隔0.8～ 1.2h攪拌一次，每次攪拌15～25min，整個析晶過程結束后離心，然 后用無水乙醇浸泡、洗滌濾餅，保留濾餅；

(5)環絲氨酸的干燥