[發(fā)明專利]一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610027784.6
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105616415B
• 公開（公告）日: 2018-01-09
• 發(fā)明（設計）人: 杜軍;李勇;董瀟;李保勇;樊長瑩;吳柯;張兆珍
• 申請（專利權）人: 齊魯天和惠世制藥有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61K9/19;A61K47/12;A61K47/02;A61P31/04;A61K31/431
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司37105
• 代理人: 韓百翠

技術領域

本發(fā)明涉及一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8：1)的制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。

背景技術

他唑巴坦鈉是日本大鵬制藥公司開發(fā)的新型青霉烷砜類β-內酰胺酶抑制劑，是目前臨床應用效果最好的β-內酰胺酶抑制劑之一，具有穩(wěn)定性高，活性低，毒性低，抑酶活性強等特點。哌拉西林鈉是第二代半合成β-內酰胺類抗生素的優(yōu)良品種，具有抗菌譜廣，抗菌作用強，毒副作用輕、且對嚴重革蘭氏陰性桿菌感染伴有腎功能損害者尤為適用等特點，已在臨床廣泛使用。合用強力的β-內酰胺酶抑制劑他唑巴坦鈉和廣譜的半合成青霉素哌拉西林鈉是解決耐藥菌的較理想選擇。注射用哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉復方制劑中，哌拉西林與他唑巴坦的配比有8：1和4：1兩種。配比為8：1的復方制劑最初由日本大鵬公司(Taiho)研究，美國Lederle公司最先獲得8：1許可證，于1992年首先在法國上市，1993年后相繼在英國、西班牙、德國和美國等國家上市，用于成人及12歲以上兒童產酶菌所致感染的治療。

現有生產注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉凍干制劑普遍采用哌拉西林酸、他唑巴坦酸和碳酸氫鈉作為反應原輔料進行生產，具體工藝如下：將哌拉西林酸和他唑巴坦鈉加入配料罐內，滴加碳酸氫鈉堿液；反應過程中或反應完成后開啟真空抽除二氧化碳氣體，然后每半小時進行料液澄清度和pH的檢查，并根據情況調節(jié)pH在5.0-7.0之間且料液澄清。料液經過濾器過濾后，再通過灌裝泵灌入西林瓶，進一步凍干制備成哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8：1)凍干粉。上述方法制備的凍干制劑在貯存24個月后，哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的含量明顯降低，pH明顯降低，其產品的穩(wěn)定性有待進一步改善。

發(fā)明內容

本發(fā)明克服了上述現有技術的固有流程，提供了一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法。該方法首先在反應罐內投入檸檬酸和碳酸氫鈉，調節(jié)好pH后，再加入哌拉西林酸、他唑巴坦酸，同時滴加相應成鹽使用的碳酸氫鈉，投料結束后抽真空反應。該方法提高了產物的貯存穩(wěn)定性。

本發(fā)明的技術方案是：一種注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉的制備方法，其特征是，

(1)將配料罐內加入水(作為底水)，降溫至5～10℃，加入檸檬酸，攪拌均勻后緩慢加入碳酸氫鈉(控制加堿時間≥20分鐘)，待反應完成后(加完碳酸氫鈉后≥10分鐘)讀取pH，然后調整pH 6.3-6.6之間(如pH低于6.3，則加入碳酸氫鈉進行調節(jié)；如果pH值高于6.6，則加入檸檬酸進行調節(jié))；

(2)控溫5～10℃，將哌拉西林酸加入步驟(1)的配料罐內，然后滴加濃度為12-16％的碳酸氫鈉溶液(用于哌拉西林酸成鹽)，控制滴加過程中pH≤7.0；

(3)滴加完畢后，控溫5～10℃繼續(xù)加入他唑巴坦酸，然后滴加濃度為12-16％的碳酸氫鈉溶液(用于他唑巴坦酸成鹽)，控制滴加過程中pH≤7.0；

(4)滴加完畢后，控溫5～10℃開啟真空抽除二氧化碳氣體，控制真空的壓力≤-0.085Mpa(-0.085Mpa～-0.10Mpa)；配料罐內的料液平穩(wěn)后(投料后≥1小時)讀取pH，并調整pH為6.0-6.5之間(如果pH低于6.0加入碳酸氫鈉溶液調節(jié)，使其充分反應30分鐘，再讀取pH值，如果pH值仍低于6.0，則再次加入碳酸氫鈉溶液，使其反應，循環(huán)此過程直到pH符合要求)；

(5)除菌過濾，凍干得到注射用哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(8：1)原粉。

所述產物中哌拉西林鈉和他唑巴坦鈉的質量比8：1。其中哌拉西林酸用量(Kg)：W×8/9÷(1－水分)÷(哌拉西林含量-A％)；A:根據工藝標準調整系數。他唑巴坦酸用量(Kg)：W×1/9÷(1－水分)÷含量×1.025，其中W為產物中哌拉西林鈉他唑巴坦鈉質量(折純)。

所述檸檬酸與他唑巴坦酸的質量比為0.28-0.30：1。

本發(fā)明步驟(4)的最終料液濃度為35-40％，步驟(1)的底水(注射用水)(L)＝總體積－出粉體積－碳酸氫鈉溶液體積?？傮w積(L)：實際投料量÷配制濃度％。

優(yōu)選的，所述步驟(1)檸檬酸與碳酸氫鈉的質量比為4.28：5.14。

優(yōu)選的，所述步驟(2)哌拉西林酸與碳酸氫鈉的摩爾比為1：1～1.02。

優(yōu)選的，所述步驟(3)他唑巴坦酸和碳酸氫鈉的摩爾比為1：1～1.02。

優(yōu)選的，步驟(2)和(3)的碳酸氫鈉濃度為13-15％，底水的用量為90-120ml/129kg哌拉西林鈉他唑巴坦鈉(折純)。

哌拉西林酸成鹽反應：

他唑巴坦酸成鹽反應：