[發明專利]金納米復合靶向給藥系統制備方法

在審

• 申請號: 201610027271.5
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105617392A
• 公開（公告）日: 2016-06-01
• 發明（設計）人: 許沛虎;周匯敏;徐海星;黃志軍;張凌溪;郭玉鳳;李依萍;吳峰政;楊夏雯
• 申請（專利權）人: 武漢理工大學
• 主分類號: A61K47/48
• 分類號: A61K47/48;A61K31/196;A61K41/00;A61P35/00
• 代理公司: 湖北武漢永嘉專利代理有限公司 42102
• 代理人: 崔友明;劉洋

技術領域

本發明涉及一種金納米復合靶向給藥系統的制備方法，屬于納米生物醫學領域。

背景技術

癌癥是目前死亡率較高的一種疾病，受到了人們的廣泛關注。傳統的癌癥治療方法包括： 化療、放療和熱療，這些方法具有一定的療效然而在殺死癌細胞的同時可能也殺死了正常免 疫細胞，使得人體免疫力降低。光熱療法屬于一種物理療法，其基本原理在于：通過外源性 的靶向腫瘤組織光熱劑后，用激光輻射，使光熱劑光熱轉換產生產生高熱量，破壞消除腫瘤 細胞。在眾多可用于光熱療法的材料中，貴金屬納米材料，如納米金的局域表面等離子體振 蕩(LSPR)特性，使得其具有很強的消光特性，可以在光熱轉換領域大有作為。

金納米棒(Goldnanorods,GNRs)是一種尺度從幾納米到上百納米的棒狀金納米顆粒。 GNRs具有隨長寬比變化，從可見(550nm)到近紅外(1550nm)連續可調的表面等離子體共振波 長，因此可以吸收連續波激光器發射出的近紅外低能輻射，使得GNRs內部產生電子躍遷形 成不穩定的電子-空穴對，當電子-空穴對重排恢復至穩定狀態時就會產生雙光子焚光和大量 的熱。由此產生的熱量能起到對癌癥細胞的加熱作用，從而達到破壞癌細胞的目的。由于金 納米棒自身擁有的獨特的光學、光電、光熱以及生物學性質，目前在光熱治療方面受到了極 大的關注。

目前金納米棒在使用中主要存在兩個問題。一是其表面活性劑的毒性；二是金棒在高熱 條件下的穩定性。由于金棒制備過程中廣泛采用種子誘導生長法，通過使用高濃度的十六烷 基三甲基溴化銨(CTAB)作為表面活性劑及穩定劑，通過調整CTAB的濃度可以制備出不同長 徑比的金納米棒。CTAB雖然可以增強金棒的水溶性以及分散性，但其卻大大增加了其生物 毒性。由于介孔二氧化硅(Mesoporoussilica,mSiO2)生物相容性好、比表面積大、孔徑和孔容 可以調節且孔道均勻、表面易于修飾等優點，在催化、傳感器、分離、生物醫藥等方面具有 廣泛的應用前景。在CTAB-coatedGNRs表面修飾mSiO2(GNRsmSiO2)有望解決上述單純 使用GNRs進行腫瘤治療的不足，既可以降低GNRs的生物毒性。又可以利用mSiO2孔道載 藥實現化療-熱療的聯合治療。

HA是由雙糖單位D-葡萄糖醛酸及N-乙酰葡糖胺組成的高級多糖類，廣泛分布在軟結締 組織細胞外基質中。具有良好的生物相容性，生物降解性和隱形性，是一種理想的生物醫用 高分子材料，具有較好的受體介導等生物活性和隱形性，能與CD44受體特異性結合，將藥 物主動靶向腫瘤細胞；RGD是許多細胞表面某些整合素分子特異性配體之一。具有優異的生 物活性且能與血管整合素受體αvβ3特異結合，將藥物主動靶向腫瘤細胞和腫瘤血管。二者 合用能更有效地增強藥物與腫瘤細胞的結合，提高在腫瘤部位的有效濃度，增效減毒，同時 殺死腫瘤細胞和抑制腫瘤新生血管的生長，發揮“一藥多效”的作用，能有效逆轉腫瘤耐藥 性。

美法侖(melphalan，MEL)，又叫L-苯丙氨酸氮芥，是氮芥的苯丙氨酸衍生物。氮芥類 抗腫瘤藥物是一種周期非特異的烷化劑類腫瘤藥物。美法侖分子結構上的氯乙烯可通過烷化 與DNA上鳥嘌吟和胞嘧啶的堿基發生氨基化，造成DNA鏈內，鏈間的交聯或DNA與蛋白 質之間的交聯從而抑制DNA的合成，阻止細胞分裂,進而達到殺死腫瘤細胞的作用。但美法 侖仍存在溶解性差、細胞選擇性差、半衰期短、不良反應大和易產生耐藥性等缺點。因此， 為了降低美法侖對人體的正常細胞組織造成毒副作用，使用藥物載體對美法侖進行負載，控 制其釋放是十分必要的。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術中介孔二氧化硅包覆金納米載體載藥靶向性不好的問 題，提供一種新型的靶向方案，介孔二氧化硅包覆的金納米粒實現了光熱治療和化療的協同 治療，能夠有效靶向至腫瘤部位，在癌細胞內快速積累，應用于治療腫瘤中。

為達到上述目的，采用技術方案如下：

金納米復合靶向給藥系統的制備方法，包括以下步驟：

1)金納米粒種子溶液的制備：將十六烷基溴化銨溶液和氯金酸溶液加入硼氫化鈉水溶液， 在20-30℃下混合均勻，靜置2-3h，得到金納米粒種子溶液；

2)金納米棒的制備：向十六烷基溴化銨溶液中依次加入氯金酸溶液、硝酸銀溶液混合均 勻，再依次加入抗壞血酸溶液、上述金納米粒種子溶液，20-30℃下混合均勻，靜置12-24h， 離心得金納米棒；