[發明專利]一種沙庫比曲鈉鹽的晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201610026096.8
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN106977417A
• 公開（公告）日: 2017-07-25
• 發明（設計）人: 張席妮;資春鵬;王穎奇;熊志剛;周濤
• 申請（專利權）人: 常州方楠醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07C233/47
• 分類號: C07C233/47;C07C231/24
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技術領域

本發明涉及一種4-(((2S,4R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸鈉鹽的新晶型及其制備方法。

背景技術

沙庫比曲，英文名為Sacubitril ，化學名為4-(((2S,4R)-1-([1,1'-聯苯]-4-基)-5-乙氧基-4-甲基-5-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-氧代丁酸。結構式如式I所示：

式I

沙庫比曲是一種腦啡肽酶抑制劑，可阻斷威脅負責降血壓的2種多肽的作用機制。沙庫比曲和血管緊張素II AT1受體拮抗劑纈沙坦，鈉離子和水以1:1:3:2.5的摩爾比組成LCZ-696（商品名：Entresto），結構如式II所示：

式II

LCZ-696是一種首創的雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），具有獨特的作用模式，能夠增強心臟的保護性神經內分泌系統，同時抑制有害系統，被認為能夠減少衰竭心臟的應變。它是首個在臨床試驗中療效顯著超越標準治療藥物依那普利（Enalapril）的藥物而且表現出更高的安全性。

專利US5217996公開了沙庫比曲的結構式及其制備方法，并報道了沙庫比曲鈉鹽的制備，用二氯甲烷和己烷結晶得到，熔點159-160℃。

發明內容

本發明的目的是提供一種更穩定、純度高、重現性好的沙庫比曲鈉鹽晶型A。本發明所述的鈉鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射光譜在3.4±0.2^o、6.6±0.2^o、9.0±0.2^o、12.0±0.2^o、13.1±0.2^o和19.9±0.2^o處有特征峰。

進一步地，本發明所述的鈉鹽晶型A，使用Cu-Kα輻射，以2θ角度表示的X-射線粉末衍射光譜在16.4±0.2^o、17.3±0.2^o、17.4±0.2^o、18.3±0.2^o、19.2±0.2^o、20.7±0.2^o、20.9±0.2^o、21.6±0.2^o、23.8±0.2^o、26.0±0.2^o、26.2±0.2^o和26.3±0.2^o處有特征峰。

本發明同時提供了一種操作簡單、可滿足大規模工業化生產的沙庫比曲鈉鹽晶型A的制備方法，包括如下步驟：

1）一種制備沙庫比曲鈉鹽晶型A的方法，其特征在于將沙庫比曲與合適的堿在溶劑中混合，混合溫度為0~100℃，其中，沙庫比曲與堿的摩爾比為1:0.4~1:1.2，沙庫比曲與溶劑的比例為1:1~1:100。

2）將上述混合物中溶劑進行蒸發，殘留物懸浮于合適的溶劑中，分離，得到沙庫比曲鈉鹽晶型A。

進一步，步驟1）中所述合適的堿選自甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鈉、氫氧化鈉、碳酸鈉。

又，步驟1）中所述溶劑選自醇類、醚類、鹵代烴、酮類、腈類、酯類和水中的至少一種。

又，步驟2）中所述合適的溶劑選自醚類、烷烴類中的至少一種。沙庫比曲與溶劑的比例為1:1~1:100。

附圖說明

圖1為本發明實施例1的沙庫比曲鈉鹽晶型A的X-射線粉末衍射圖。

具體實施方式

以下結合具體實施例對本發明作進一步說明，但本發明的保護范圍不受以下實施例的限制。

本發明所述的X-射線粉末衍射圖在Ultima IV X-射線衍射儀上采集。本發明所述的X-射線粉末衍射的方法參數如下：

X-射線粉末參數：Cu-Kα

Kα（?）：1.5418

電壓：40千伏

電流：40毫安

發散狹縫：自動

掃描模式：連續

掃描范圍：自2.0至60.0度

取樣步長：0.0200度

掃描速率：60度/分鐘

實施例1