[發明專利]一種包載核酸藥物的具缺氧響應能力和放療增敏功能脂質體

有效

• 申請號: 201610026007.X
• 申請日: 2016-01-15
• 公開（公告）號: CN105534908B
• 公開（公告）日: 2018-12-14
• 發明（設計）人: 劉洪梅;于如同;李冠華;張亞飛;蔡一帆;周秀萍;解彥東;李白楊
• 申請（專利權）人: 徐州醫學院
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K48/00;A61K31/7088;A61K47/22;A61K47/24;A61P35/00;A61P7/04
• 代理公司: 徐州市三聯專利事務所 32220
• 代理人: 周愛芳

本發明公開了一種包載核酸藥物的具缺氧響應能力和放療增敏功能脂質體，它包括脂質體和核酸藥物；所述的脂質體中各原料及其質量百分比為：具放療增敏功能的脂質分子20~80%；膽固醇5~50%；聚乙二醇磷脂3~50%；DOPC脂質分子1~30%；所述的脂質體與核酸藥物中核酸的N/P為1：（1~20）；本發明制備的脂質體克服了陽離子脂質體毒性高、血液穩定性差和轉染效率低的缺點，有效地提高了核酸類藥物的藥效，同時由于該脂質體在缺氧環境下具有較強的內涵體逃逸能力，因此在轉染基因藥物方面具有顯著優勢。本發明的脂質體適于包裹各種核酸類藥物，并且適用劑型范圍廣。

技術領域

本發明涉及一種包載核酸藥物的具缺氧響應能力和放療增敏功能脂質體，屬于藥物制劑學領域。

背景技術

脂質體(liposomes)是一種由排列有序的脂質雙分子層組成的單層或多層微囊。脂質體屬于膠體系統，具有類似細胞的結構，與細胞膜親和力強，可以增加被包封藥物透過細胞膜的能力。脂質體生物相容性好，可實現藥物體內靶向遞送，具有延長藥物作用時間、增加藥物的體內外穩定性、降低藥物毒性，增強藥理作用等諸多優點。

目前關于脂質體的研究較多，并已取得許多進展。作為核酸類藥物載體的脂質體，多數為陽離子脂質體，該脂質體的正電荷表面雖然利于攜帶核酸類藥物，但是卻不利于載體的體內循環，同時，陽離子濃度越高其毒副作用越大，限制了其體內使用的劑量，因此目前所研究的陽離子脂質體遞送核酸藥物仍不能滿足臨床需求。

發明內容

為了克服上述現有技術的不足，本發明提供了一種包載核酸藥物的具缺氧響應能力和放療增敏功能脂質體；該脂質體的親水頭部為可質子化的叔胺基團或磷酸基團，若為磷酸基團需通過輔助脂質分子引入叔胺基團，使其在正常生理pH（7.35~7.45）條件下呈電中性，利于體內長循環，而在腫瘤微酸的環境下，可發生質子化，利于脂質體進入腫瘤細胞；該脂質體的疏水末端連接有缺氧響應的硝基咪唑基團，其在缺氧的環境下疏水的硝基轉變為親水的氨基，破壞了脂質體的穩定性的同時加大了脂質體的電荷，利于脂質體從內涵中逃逸出來，提高核酸類藥物的療效；同時引入的硝基咪唑基團在缺氧條件下具有放療增敏的作用，提高放射治療抑制腫瘤生長的作用。

經過多次試驗，為提高載藥脂質體制備效率，本發明采用了以下的技術方案：

一種包載核酸藥物的具缺氧響應能力和放療增敏功能脂質體，它包括脂質體和核酸藥物；所述的脂質體中各原料及其質量百分比為：具放療增敏功能的脂質分子20~80%；膽固醇5~50%；聚乙二醇磷脂3~50%；DOPC脂質分子1~30%；

所述的脂質體與核酸藥物中核酸的N/P為1：（1~20）；

所述的具放療增敏功能的脂質分子，具有如下結構通式：

式（）；

其中：

n為10-26之間的任意數；n進一步優化為10-18之間任意數；

基團X為： ；

所述的基團X中：X1為，，亞甲基或不存在；

X2為亞甲基或1,2-亞乙基；

當X1為時，X3，X4和X5均為甲基；

當X1為時，X3和 X4為氫，甲基，乙基或異丁基；X5不存在；

基團R為：；

所述的基團R中：R1為氫或甲基，其甲基上還可連一鹵素氯；

R2為亞甲基或1，2-亞乙基；

當R3為硝基時；R4為氫,甲基或無基團；