[發明專利]抗病毒雙鏈RNA及其溫度敏感型凝膠制劑在治療和預防HSV-1所致疾病中的應用

有效

• 申請號: 201610024945.6
• 申請日: 2016-01-14
• 公開（公告）號: CN105597110B
• 公開（公告）日: 2020-02-14
• 發明（設計）人: 張雅鷗;王子強;繁萍;蘇宏瑞;盧錦華;仇偉;王凡;張佩琢
• 申請（專利權）人: 清華大學深圳研究生院;深圳南粵藥業有限公司;蘇州吉瑪基因股份有限公司
• 主分類號: A61K48/00
• 分類號: A61K48/00;A61K31/713;A61K9/06;A61P31/22
• 代理公司: 11245 北京紀凱知識產權代理有限公司
• 代理人: 關暢;任鳳華

本發明公開了抗病毒雙鏈RNA及其溫度敏感型凝膠制劑在治療和預防HSV?1所致疾病中的應用。本發明所提供的雙鏈RNA，其一條鏈的序列為序列表中序列1，另一條鏈的序列為序列2；雙鏈RNA的修飾物為將雙鏈RNA經過2′氟代、2′甲氧基、硫代或2′脫氧化學修飾或膽固醇修飾得到的物質。實驗證明，以雙鏈RNA為活性成分的溫度敏感型凝膠制劑抹于皮膚上，能抑制皮膚上皮細胞中外來的HSV?1的表達，從而能用于抑制HSV?1病毒的感染和和治療HSV?1所致病變。

技術領域

本發明涉及生物技術領域中抗病毒雙鏈RNA及其溫度敏感型凝膠制劑在治療和預防HSV-1所致疾病中的應用。

背景技術

I型單純皰疹病毒(HSV-1)感染常常會導致口腔及生殖器黏膜產生皰疹和潰瘍。人是HSV-1的唯一宿主，約80～90％的人群感染過HSV-1。HSV-1主要造成口腔炎和嘴唇的皰疹，但越來越多的研究發現，HSV-1也能導致生殖器疾病,而且是導致生殖器疾病更為常見的原因。一直以來,人們普遍認為70％以上的生殖器皰疹是由2型單純皰疹病毒(HSV-2)引起的。根據近10年來流行病學的調查,由HSV-1感染而導致的生殖器皰疹,正在逐年增加。來自美洲、歐洲和亞洲的最新數據表明,HSV-1的感染已經成為導致生殖器皰疹的重要原因。當病毒DNA穿過核膜進入細胞核后，HSV-1infected cell Polypeptide 0(ICP0)最早被轉錄和翻譯。成熟的ICP0進入細胞核后能結合多種及早期基因的啟動子，以促進其基因表達。另外，ICP0還能通過抑制干擾素調節因子IRF3和IRF7的活性來抑制抗病毒細胞因子干擾素(IFN)的表達。為了促進HSV-1能順利的復制，ICP0通過抑制RNAase L的表達來抑制被病毒感染的細胞發生細胞凋亡過程。除此之外，在病毒感染后期，ICP0會出核進入細胞質和新合成的其他蛋白和病毒DNA一起組成新的病毒顆粒。ICP27是另一種極早期蛋白，它主要是參與調控病毒蛋白的轉錄，mRNA的出核過程。HSV-1的另一個重要蛋白是肌酐激酶(TK),它在病毒DNA的合成過程中其重要作用。此外，在病毒從潛伏期復發的過程中，TK是第一個被表達的基因，它可以促進其他極早期基因和早期基因的表達。目前用于臨床治療HSV-1感染性疾病的藥物主要是口服核苷類藥物，如阿昔洛韋。當阿昔洛韋進入細胞后首先必須被HSV-1的TK三磷酸化成有活性的形式才能發揮抑制病毒的復制的作用。根據研究表明，近年來臨床上出現的HSV-1對阿昔洛韋有抗性的病例中正是由于TK基因的突變導致的。此外服用這些核苷類藥物會產生多種副作用，如損害神經系統和消化系統。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是如何治療和/或預防HSV-1所致疾病。

為解決上述技術問題，本發明首先提供了雙鏈RNA、所述雙鏈RNA的修飾物或與所述雙鏈RNA相關的生物材料在下述a1)或a2)中的應用：

a1)制備治療和/或預防HSV-1所致疾病產品；

a2)治療和/或預防HSV-1所致疾病；

所述雙鏈RNA，名稱為siRNA，其一條鏈的序列為序列表中序列1，另一條鏈的序列為序列2；

所述生物材料為下述B1)-B10)中的任一種：

B1)編碼所述雙鏈RNA的DNA分子或cDNA分子；

B2)含有B1)所述DNA分子的表達盒；

B3)含有B1)所述DNA分子的重組載體；

B4)含有B2)所述表達盒的重組載體；

B5)含有B1)所述DNA分子的重組微生物；

B6)含有B2)所述表達盒的重組微生物；

B7)含有B3)所述重組載體的重組微生物；

B8)含有B4)所述重組載體的重組微生物；