[發(fā)明專利]癌抗原輔助肽

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201610024502.7
• 申請(qǐng)日: 2010-04-22
• 公開（公告）號(hào): CN105622749B
• 公開（公告）日: 2021-03-09
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杉山治夫
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 株式會(huì)社癌免疫研究所
• 主分類號(hào): C07K14/82
• 分類號(hào): C07K14/82;C12N15/12;C07K16/32;A61K38/10;A61K48/00;A61P35/00;C12N5/0784;C12N5/0781;C12N5/0786;C12N5/0783;G01N33/68
• 代理公司: 中國(guó)專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 梁謀;黃希貴

本發(fā)明涉及WT1肽和包含WT1肽的藥物組合物等，所述WT1肽具有由來源于WT1蛋白的連續(xù)氨基酸組成的氨基酸序列，并通過與MHC II類分子結(jié)合而誘導(dǎo)WT1特異性輔助性T細(xì)胞。

本申請(qǐng)是以下申請(qǐng)的分案申請(qǐng)：申請(qǐng)日：2010年4月22日 ；申請(qǐng)?zhí)枺?01080028991.4 ；發(fā)明名稱：同上。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及WT1輔助肽、編碼所述肽的多核苷酸、由所述肽誘導(dǎo)的WT1特異性輔助性T細(xì)胞、包含它們的用于治療/預(yù)防癌癥的藥物組合物。本申請(qǐng)要求2009年4月23日申請(qǐng)的日本專利申請(qǐng)?zhí)?009-105286的優(yōu)先權(quán)，日本專利申請(qǐng)?zhí)?009-105286的公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。

背景技術(shù)

WT1基因(維爾姆斯瘤(Wilms’ tumor) 1基因)是一種被鑒定為兒童期腎癌維爾姆斯瘤誘發(fā)基因的基因(非專利文獻(xiàn)1和2)，并且是具有鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子。WT1基因最初被認(rèn)為是癌癥抑制基因。然而，隨后的研究表明，上述基因更合適充當(dāng)造血器官腫瘤和實(shí)體癌的癌基因(非專利文獻(xiàn)3-6)。

由于WT1基因在許多惡性腫瘤中高表達(dá)，因此已經(jīng)證實(shí)作為沒有突變的自身蛋白的WT1基因產(chǎn)物是否存在體內(nèi)免疫原性。結(jié)果表明，來源于在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)的WT1基因的蛋白質(zhì)被胞內(nèi)加工成片段，所得到的肽與展示在細(xì)胞表面上的MHC I類分子形成復(fù)合物，通過WT1肽疫苗接種可誘導(dǎo)識(shí)別這類復(fù)合物的細(xì)胞毒性T細(xì)胞(下文亦稱CTL) (非專利文獻(xiàn)7-9)。研究還表明，用WT1肽或WT1 cDNA免疫的小鼠以高比率排斥植入的表達(dá)WT1基因的腫瘤細(xì)胞(非專利文獻(xiàn)7和10)，但內(nèi)源性表達(dá)WT1基因的正常組織不被誘導(dǎo)的CTL破壞(非專利文獻(xiàn)7)。在此之前，有研究強(qiáng)有力的表明，不僅僅在小鼠中而且還在人中可誘導(dǎo)WT1特異性CTL，而且這類CTL具有針對(duì)高表達(dá)WT1基因的腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，但對(duì)于內(nèi)源性表達(dá)WT1基因的正常細(xì)胞沒有細(xì)胞毒活性(非專利文獻(xiàn)7和10-14)。

另一方面，據(jù)報(bào)道，為了有效地誘導(dǎo)CTL，對(duì)癌抗原有特異性的輔助性T細(xì)胞的存在十分重要(非專利文獻(xiàn)15)。輔助性T細(xì)胞(CD4陽性T細(xì)胞)通過識(shí)別MHC II類分子與抗原呈遞細(xì)胞上的抗原肽的復(fù)合物被誘導(dǎo)、增殖和激活。活化的輔助性T細(xì)胞產(chǎn)生IL-2、IL-4、IL-5、IL-6或干擾素(IFN)等細(xì)胞因子并促進(jìn)B細(xì)胞和其它T細(xì)胞亞群的增殖、分化和成熟。因此，有研究認(rèn)為，與MHC II類分子結(jié)合的抗原肽通過誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞，有效地激活CTL等，并提高免疫功能(非專利文獻(xiàn)16)。在此之前，有關(guān)WT1僅報(bào)道了與MHC II類分子的HLA-DRB1^*0401和HLA-DRB1^*0405結(jié)合的抗原肽(非專利文獻(xiàn)17和專利文獻(xiàn)1)，有必要尋找針對(duì)其它亞型的抗原肽。

現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)

專利文獻(xiàn)1：國(guó)際公開號(hào)WO 2005/045027

非專利文獻(xiàn)：

非專利文獻(xiàn)1：Daniel A. Haber等, Cell. 1990年6月29日; 61(7)：1257-69。

非專利文獻(xiàn)2：Call KM等, Cell. 1990年2月9日; 60(3): 509-20。

非專利文獻(xiàn)3：Menke AL等, Int Rev Cytol. 1998; 181: 151-212。綜述。

非專利文獻(xiàn)4：Yamagami T等, Blood. 1996年4月1日; 87(7)：2878-84。

非專利文獻(xiàn)5：Inoue K等, Blood. 1998年4月15日; 91(8):2969-76。

非專利文獻(xiàn)6：Tsuboi A等, Leuk Res. 1999年5月; 23(5):499-505。