[發(fā)明專利]一種合成（S）?2?氨基丁醇的方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610021921.5
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號: CN105481703B
• 公開（公告）日: 2017-06-06
• 發(fā)明（設計）人: 周火平;周曉軍;李石鐘
• 申請（專利權(quán)）人: 江西仙康藥業(yè)有限公司
• 主分類號: C07C215/08
• 分類號: C07C215/08;C07C213/00;B01J27/13
• 代理公司: 上海精晟知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司31253
• 代理人: 周麗娟

技術(shù)領域

本發(fā)明涉及有機合成領域，尤其涉及一種用于藥物中間體的(S)-2-氨基丁醇的合成方法。

背景技術(shù)

(S)-2-氨基丁醇是一類重要的精細化工中間體，可用于制備乳化劑、表面活性劑、樹脂化劑、擦光蠟、硫化促進劑、酸性氣體吸收劑等，也是制備醫(yī)藥產(chǎn)品抗結(jié)核藥鹽酸乙胺丁醇最關(guān)鍵的中間體。

鹽酸乙胺丁醇作為一種抗結(jié)核藥物，廣泛用于各型肺結(jié)核及肺外結(jié)核治療，主要用于經(jīng)其他抗結(jié)核藥治療無效的病例，世界目前需求量為1250t/a，占抗結(jié)核病藥物市場份額13％以上，居第4位，它對各種分枝桿菌如牛型結(jié)核桿菌、人型結(jié)核桿菌等都有相當強的抗菌作用。結(jié)核桿菌對鹽酸乙胺丁醇和其他抗結(jié)核藥物間無交叉耐藥性，因此，鹽酸乙胺丁醇常與其他抗結(jié)核藥聯(lián)合應用，以增強療效并延緩細菌耐藥性的產(chǎn)生。鹽酸乙胺丁醇和鏈霉素、異煙肼、利福平等合用對結(jié)核桿菌感染及耐藥菌株感染的治療有良好的療效。特別是由于近期在利福平的使用中出現(xiàn)了嚴重的耐藥性問題，而鹽酸乙胺丁醇與利福平合用則可以延緩其耐藥性的發(fā)生，因此鹽酸乙胺丁醇在治療結(jié)核病中占有相當重要的地位。

鹽酸乙胺丁醇是R.G.Wilkinson于1962年在研究1,2-亞乙胺衍生物時發(fā)現(xiàn)的抗結(jié)核藥物(詳見Stereospecificity in a new type of Synthesis Antituberculous Agent,J.Am.Chem.Soc.,1961,83:2212～2213)。鹽酸乙胺丁醇含有兩個手性碳原子，有三種旋光異構(gòu)體，右旋體的活性是內(nèi)消旋體的12倍，是左消旋體的200～500倍，因此臨床主要使用其右旋體。

自鹽酸乙胺丁醇問世以來，國內(nèi)外對其合成路線進行了深入研究，由于鹽酸乙胺丁醇是乙胺丁醇的二鹽酸鹽，因此文獻報道的合成路線多以乙胺丁醇的合成為主。乙胺丁醇的合成方法主要有：

1)1973年John Kazzn等人在美國專利US 3769347中報道了選用(S)-2-氨基丁醇與1,2-二鹵乙烷(氯或溴)進行N-烷基化反應，得到乙胺丁醇，收率約75％。該方法如反應式(Ⅰ)所示。

2)1976年Hermann Judith等人在德國專利公開Ger.Offen.2559017中報道了以2,3-二氫-1-茚酮與(S)-2-氨基丁醇作用，然后進行還原，再將還原產(chǎn)物與1,2-二鹵乙烷進行N-烷基化反應，最后再進行加氫還原，得到乙胺丁醇，如反應式(Ⅱ)所示。

3)1973年Kajfez Franjo在瑞士專利CH 574389報道了用(S)-2-氨基丁酸乙酯先進行N-烷基化反應，再進行還原，得到乙胺丁醇，如反應式(Ⅲ)所示。

此方法與前兩條合成路線類似，均是通過N-烷基化反應，再對產(chǎn)品進行處理，得到乙胺丁醇。但是，原料難以獲得。

4)Barry M.Trost等人在題為“Dynamic Kinetic Asymmetric Transformation of Diene Monoepoxides:A Practical Asymmetric Synthesis of Vinylglycinol,Vigabatrin,and Ethambutol(J.Am.Chem.Soc.,2000,122:5968～5976)中報道了1,2-環(huán)氧-3-丁烯在催化劑的作用下，與鄰苯二甲酰亞胺反應，其產(chǎn)物收率達70％以上，使用溴化芐保護基，再與乙二胺作用，得到氨基化合物的鹽酸鹽，經(jīng)N-酰化反應，再對酰化產(chǎn)物進行還原，Pd/C催化加氫，得到乙胺丁醇，如反應式(Ⅳ)所示。

雖然這條路線避免使用(S)-2-氨基丁醇，但使用的誘導催化劑價格較為昂貴，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

5)Zoltan Ecsery等人在題為“Preparation of Ethylenediamine Derivatives”(Magy.Kem.Folyoirat,1963,69(12):540～543)的文章中報道了選用D-2-芐胺基-1-丁醇與草酸進行N-酰化反應，再用四氫鋁鋰對產(chǎn)物進行還原，得到乙胺丁醇，如反應式(Ⅴ)所示。

雖然這條路線同樣也避免了使用(S)-2-氨基丁醇，但是四氫鋁鋰試劑較難獲取，并且若用到工業(yè)化生產(chǎn)危險性較大。

由此可見，現(xiàn)有文獻報道中適用于工業(yè)化生產(chǎn)乙胺丁醇的合成路線，多以(S)-2-氨基丁醇為起始原料。因此，研究一條簡單經(jīng)濟、污染小的生產(chǎn)(S)-2-氨基丁醇的方法顯得特別重要。