[發(fā)明專利]帕博西林的鹽、晶型及其制備方法

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201610020182.8
• 申請日: 2016-01-13
• 公開（公告）號(hào): CN106967061A
• 公開（公告）日: 2017-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 張席妮;熊志剛;周濤
• 申請（專利權(quán)）人: 常州方楠醫(yī)藥技術(shù)有限公司
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及帕博西林的新鹽、鹽的晶型及其制備方法。

背景技術(shù)

帕博西林（Palbociclib），化學(xué)名為6-乙酰基-8-環(huán)戊基-5-甲基-2-[5-(1-哌嗪基)吡啶-2-基氨基]-8H-吡啶并[2, 3-d]嘧啶-7-酮，其結(jié)構(gòu)如式（I）所示：

帕博西林（商品名為Ibrance）由輝瑞公司（Pfizer）研制開發(fā)，是全球首個(gè)CDK4/6激酶抑制劑，能夠選擇性抑制細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶，恢復(fù)細(xì)胞周期控制，阻斷腫瘤細(xì)胞增殖。帕博西林主要用于治療之前晚期疾病未接受過治療的雌激素受體陽性、人表皮生長因子受體陰性晚期乳腺癌患者。輝瑞在專利WO2005/005426中報(bào)道了帕博西林的羥乙基磺酸鹽，專利CN1835951報(bào)道了單甲烷磺酸鹽、雙甲烷磺酸鹽、單鹽酸鹽和雙酸鹽等。

本發(fā)明在相關(guān)文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，篩選了多種不同的酸，得到了帕博西林新鹽，為改善藥物的物理化學(xué)性質(zhì)和設(shè)計(jì)新的藥物配方提供了更多的選擇。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明篩選出的帕博西林新鹽，具有式(II)結(jié)構(gòu)：

其中，HA為酸，選自水楊酸和對甲基苯磺酸。

進(jìn)一步的，所述的帕博西林水楊酸鹽（1:1）結(jié)構(gòu)如式（IIa）：

所述的帕博西林對甲基苯磺酸鹽（1:1）結(jié)構(gòu)如式（IIb）：

本發(fā)明還公開了上述新鹽的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式中的每一種的特征在于其X-射線粉末衍射圖具有如下表（表1）所示的主要特征峰。

表1：

鹽的種類結(jié)晶形式角度（^o，2θ值）附圖水楊酸（1:1）（IIa）晶型I10.0, 13.1, 12.1, 12.9, 16.5, 17.9，19.9, 20.9, 22.1, 23.2, 24.8 圖1對甲基苯磺酸（1:1）（IIb）晶型I9.4，14.6，17.5，20.1，22.4圖3

其中2θ值為± 0.2 ^o。

又，式II的結(jié)晶形式中的每一種的特征在于其X-射線粉末衍射圖除了表1中的那些主要特征峰以外，還具有如下表（表2）所示的次要特征峰。