[發明專利]非交叉反應性抗IgG抗體

有效

• 申請號: 201610018354.8
• 申請日: 2010-10-18
• 公開（公告）號: CN105624118B
• 公開（公告）日: 2019-08-13
• 發明（設計）人: U·埃西格;S·克洛斯特曼;F·科瓦萊夫斯基;K-G·施圖本拉赫;R·福格爾;U·韋塞爾斯
• 申請（專利權）人: 弗·哈夫曼-拉羅切有限公司
• 主分類號: C12N5/20
• 分類號: C12N5/20;C07K16/42;G01N33/68;C12R1/91
• 代理公司: 北京市中咨律師事務所 11247
• 代理人: 史文靜;黃革生

本發明報導了細胞系DSM ACC3006，DSM ACC3007和DSM ACC3008，以及從所述細胞系得到的抗體，和從所述細胞系得到的抗體在免疫測定中的用途。還報導了結合人或黑猩猩IgG但不結合犬和絨猴IgG的抗體，和特異性結合包含κ輕鏈恒定結構域的IgG1的抗體。

本申請為2010年10月18日提交的、發明名稱為“非交叉反應性抗IgG抗體”的PCT申請PCT/EP2010/065617的分案申請，所述PCT申請進入中國國家階段的日期為2012年4月19日，申請號為201080047203.6。

本發明報導了特異性結合人和黑猩猩IgG類抗體的IgG-Fab片段的恒定區的抗體及其在免疫測定中的用途。

發明背景

自從Koehler和Milstein在1974年開發了首例單克隆抗體以來，進行了許多努力以開發適用于治療人的抗體。首例可獲得的單克隆抗體已在小鼠和大鼠中被開發。在過去10年中，越來越多的人單克隆抗體或人源化單克隆抗體已進入市場。熟知的實例包括例如來自F.Hoffmann-La Roche AG,Basel的和

極大量的人或人源化抗體正在調查研究中，并在能夠考慮進入人體進行初步試驗以前需要在實驗動物中研究。必須研究如生物可用性和抗體清除等(只提到其中2種)的重要標準。許多這些研究需要在實驗動物自身抗體的背景下定量治療抗體。在大多數情況下使用哺乳動物作為實驗動物。通常最先在嚙齒類如小鼠或大鼠中評估毒理學。在更高級的藥物開發階段，特別是在藥物進入人體以前，甚至必須將猴子包括在這樣的臨床前研究中。

哺乳動物循環中通常具有約10至約30毫克/ml之間的抗體。治療單克隆抗體一般必須以范圍從約1納克/ml至約100毫克/ml之間的血清水平進行檢測。因此，必須在實驗動物抗體的背景下檢測治療抗體，所述實驗動物抗體為約100倍至1千萬倍過量。

在實驗動物抗體的背景下檢測人或人源化治療抗體是對藥理學家的極為嚴峻的任務。檢測動物與智人的親緣關系越近，人或人源化抗體的檢測就變得越來越困難。

在WO 2008/031532中報導了一種抗藥物抗體測定。在WO 2006/066912中報導了在實驗動物中檢測治療抗體。在US 5,332,665中報導了物種特異性、高親和力的單克隆抗體。

發明概述

本發明首先報導了在人和黑猩猩的G型免疫球蛋白的抗體上的構象表位，其不存在于通常使用的實驗動物中。其次報導了與此表位結合的非交叉反應性抗人IgG抗體和抗黑猩猩IgG抗體。第三，報導了使用這些抗體的測定。

本發明報導的一個方面是結合人或黑猩猩IgG(G亞類的免疫球蛋白)但不結合犬和絨猴(marmoset)IgG的抗體。

在一個實施方案中，所述抗體不結合犬、恒河猴(Rhesus-monkey)、絨猴、狒狒和食蟹猴(cynomolgus)IgG。在另一個實施方案中，所述抗體特異性結合人和黑猩猩IgG。在另外的實施方案中，通過表面等離子共振測定的結合人或黑猩猩IgG的K_D值是10^-9mol/l或更低，結合犬、恒河猴、絨猴、狒狒和食蟹猴IgG的K_D值是10^-6mol/l或更高。在一個實施方案中，結合人或黑猩猩IgG的K_D值是10^-9mol/l至10^-13mol/l。在另一個實施方案中，結合犬、恒河猴、絨猴、狒狒和食蟹猴IgG的K_D值不能通過表面等離子共振測定。在一個實施方案中，所述抗體是單克隆抗體。

本發明報導的另一個方面是特異性結合包含κ輕鏈恒定結構域的IgG1(G1亞類的免疫球蛋白)的抗體。